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以諾和諾德門冬胰島素和德谷胰島素為例,探究藥物作用機制

藥事縱橫
1919
1年前

胰島素

諾和諾德



1、 胰島素簡介



胰島素是由胰臟內的胰島β細胞受內源性或外源性物質刺激而分泌的一種蛋白質激素,有內源性和外源性之分。內源性胰島素是機體內唯一降低血糖的激素,同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。外源性胰島素主要用來治療糖尿病,是糖尿病患者的福音。


自1921年人類發現胰島素至今已有100年時間。在這100年的發展歷程中,胰島素歷經了動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物三代里程碑式的進步。20世紀80年代以前,用于臨床的第一代胰島素都是從動物身上提取的,但動物胰島素極易激活人體的免疫反應,導致過敏反應,并且降糖效果不穩定;到了20世紀80年代,隨著基因工程技術的發展,人們開始合成人胰島素,從此開啟了生物工程藥物時代的新紀元。作為第二代胰島素,人胰島素的結構與人體分泌的胰島素完全相同,改善了動物胰島素的免疫原性。但外源性人胰島素皮下注射并不能很好地模仿生理性胰島素分泌,于是20世紀90年代人們又對其加以改進,第三代胰島素——胰島素類似物應運而生了。

胰島素類似物,就是利用生物工程技術,將人胰島素上的結構進行小小地改動,從而克服了人胰島素的缺點——不能模擬生理性胰島素分泌模式、短效及預混人胰島素均須嚴格餐前30分鐘注射、低血糖風險高等。第三代胰島素與第二代相比,降糖效果相似甚至更好,且在起效時間、峰值時間、作用持續時間上,更接近生物性胰島素分泌,因此低血糖風險更低,注射時間更靈活、方便,受到了患者的歡迎。目前臨床應用最廣泛的是第三代胰島素——胰島素類似物。


2、 常見胰島素藥物



糖尿病是一種由胰島素抵抗及胰島功能絕對或者相對不足所導致的、以慢性血糖升高為臨床表現的代謝紊亂型疾病。糖尿病通常分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病,其中,2型糖尿病患者的胰島功能呈進行性下降。2型糖尿病約占糖尿病患者總數的90%以上。2019年,全球糖尿病發病率為9.3%[1],我國糖尿病發病率為11.2%[2]。

糖尿病患者因胰島素分泌絕對或相對不足導致血糖升高,通常需要補充外源性胰島素以達到控制血糖的目的。除了餐時胰島素外(速效胰島素),患者通常還需使用基礎胰島素(長效胰島素)來控制全天血糖。目前臨床使用的胰島素產品種類較多,但全球市場基本上被諾和諾德(Novo Nordisk)、賽諾菲 (Sanofi)和禮來(Eli Lilly)三家公司壟斷,市場份額占80%以上,其中以諾和諾德市場份額最高,達44%[3]。在我國院內市場,諾和諾德、賽諾菲依舊排在第一第二的位置,甘李藥業擠進前三。在產品方面,門冬胰島素和甘精胰島素分別占據國內醫院胰島素市場的近三成份額。

我國院內胰島素市場(生產企業TOP10)

我國院內胰島素市場(生產企業TOP10)
截圖來源:藥融云全國醫院銷售數據庫

速效胰島素方面,臨床常用的為諾和諾德的門冬胰島素,2017年7月份諾和諾德在門冬胰島素的基礎上研發的超速效門冬胰島素(FIASP)在歐盟上市。

長效胰島素方面,臨床常用的主要有3種,分別是賽諾菲的甘精胰島素、諾和諾德的地特胰島(Levemir?)及德谷胰島素(Tresiba?)。

據藥融云統計, 近七年諾和諾德門冬胰島素的年度全球銷售額均超40億美元,在我國院內的銷售趨勢也向好,呈持續穩定增長,2021年達到58億元,市場前景廣闊。

門冬胰島素院內銷售情況
截圖來源:藥融云全國醫院銷售數據庫

諾和諾德的德谷胰島素年度全球銷售額總體呈增長趨勢,2020年出現小幅下滑,2021年回升至近16億美元,在我國院內于2021年迎來走紅,銷售額暴增,一舉突破十億大關,從2020年的近3億直達12億元,同比增長304%,市場潛力無限。

德谷胰島素院內銷售情況
截圖來源:藥融云全國醫院銷售數據庫

本文就以諾和諾德的超速效門冬胰島素和德谷胰島素為例對胰島素藥物進行簡單介紹。


3、胰島素藥物的結構及作用機理



人胰島素由51個氨基酸構成,其中A鏈有11種21個氨基酸,B鏈有15種30個氨基酸,共16種51個氨基酸組成。A鏈和B鏈之間以二硫鍵相連接。人們在人胰島素的基礎上對A鏈或B鏈某個或多個氨基酸進行改造或替換,形成不同的胰島素類似物。與人胰島素相比,胰島素類似物的某些理化性質發生變化,使原本的人胰島素六聚體更容易解離成單體或者使原有六聚體形成雙六聚體或多六聚體,從而達到速效或長效的目的。超速效門冬胰島素及德谷胰島素結構及作用機理見表3-1。



4、 常見胰島素藥物輔料組成及其作用



胰島素藥物的速效或長效機制,除了與原料本身的結構有關外,也與其輔料密切相關。在原料和輔料的共同作用下胰島素藥物才能達到其速效或長效的目的。超速效門冬胰島素、德谷胰島素輔料組成見表3-2。

表3-2 超速效門冬胰島素、德谷胰島素輔料組成

胰島素常用抑菌劑為苯酚或間甲酚,常用滲透壓調節劑為甘油,常用穩定劑為醋酸鋅或氯化鋅。同時根據不同胰島素作用特點可增加其他輔料,以輔助性達到預期效果。

  • 4.1超速效門冬胰島素(FIASP)

超速效門冬胰島素比可溶性人胰島素起效更快,持續作用時間更短。由于快速起效,所以一般緊鄰餐前注射或餐后立即給藥,從而達到控制餐時血糖的目的。

超速效門冬胰島素輔料由苯酚、間甲酚、甘油、醋酸鋅、磷酸氫二鈉、精氨酸、煙酰胺、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。其中苯酚、間甲酚為抑菌劑;甘油為滲透壓調節劑;磷酸氫二鈉為緩沖液;醋酸鋅和精氨酸為穩定劑;煙酰胺為絡合劑;鹽酸和氫氧化鈉為pH調節劑;注射用水為溶劑[4]。

以上諸多輔料中,醋酸鋅和精氨酸可以保持制劑的穩定性;精氨酸和煙酰胺可以提高人體對胰島素的吸收速率,從而達到超速效的目的[5]。

4.1.1醋酸鋅的作用機制

胰島素分子是由6個胰島素分子和2個鋅離子形成的晶體狀六聚體,這是胰島素在細胞中的儲存形式。超速效門冬胰島素中加入鋅離子后,蛋白在溶液中主要以六聚體的形式存在,有利于維持制劑的穩定性。

4.1.2 精氨酸的作用機制  

精氨酸在制劑中具有穩定六聚體的作用,皮下注射后有促吸收的功能,其作用機理如下[6]:
(1)穩定六聚體,提高制劑穩定性:其穩定作用與pH值,離子強度和用量有很大關系,pH7.0,用量20mM,低離子強度時是促進聚集的穩定作用,pH7.0,精氨酸濃度高至100mM-500mM抑制聚集;(2)在NO合酶作用下產生NO,實現血管舒張;(3)與胰島素形成離子對,促進滲透。

圖4-1 精氨酸作用機制圖

4.1.3 煙酰胺的作用機制

諾和諾德的超速效門冬胰島素是在門冬胰島素中加入煙酰胺和精氨酸而形成的制劑,煙酰胺是維生素B3(煙酸)的一種衍生物,可競爭性的絡合鋅離子,同時又具有擴張血管功能,其作用機制如下[6]:
(1)煙酰胺可以與鋅離子絡合抑制,造成六聚體結構松散,其進入體內后解聚速度加快,從而促進吸收;(2)通過cAMP途徑提高NO合酶的活性,擴血管加快吸收。

圖4-2 煙酰胺作用機制圖

4.1.4煙酰胺和精氨酸作用效果

圖4-3煙酰胺和精氨酸作用后血糖控制效果圖

制劑A未加入煙酰胺和精氨酸;制劑N只加入煙酰胺;制劑M即加入煙酰胺,又加入精氨酸。從圖中可以看出,血糖降低速率,M好于N,N好于A,研究結果表明煙酰胺和精氨酸的加入可有效速效降低血糖。

  • 4.2 德谷胰島素

德谷胰島素是諾和諾德公司開發的一個長效胰島素,臨床上,一天注射一次,對注射時間沒有要求,但建議每天同一時間注射。目前德谷胰島素在國內外均有銷售,并納入國家醫保目錄,市場前景廣闊。

德谷胰島素輔料由苯酚、間甲酚、甘油、醋酸鋅、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。其中苯酚、間甲酚為抑菌劑;甘油為滲透壓調節劑;醋酸鋅為穩定劑;鹽酸和氫氧化鈉為pH調節劑;注射用水為溶劑。
在以上輔料對德谷胰島素穩定性及長效機制影響比較大的為醋酸鋅和苯酚。

4.2.1苯酚和醋酸鋅的作用機制

德谷胰島素去掉了B30位的蘇氨酸,在B29位的賴氨酸上通過谷氨酸連接子連接了一個16碳的脂肪酸鏈,脂肪酸鏈可以與血漿中白蛋白結合,延長半衰期,這一種機制與地特胰島素相同。

除此外,通過連接子與脂肪酸鏈、鋅離子比例的優化及苯酚的存在,德谷胰島素在制劑中呈雙六聚體形式,皮下注射后,苯酚擴散,德谷胰島素發生構象變化,從雙六聚體快速組裝成線性的多六聚體,一般長達幾千個分子以上,從而使其在注射部位形成“胰島素庫”,多六聚體緩慢地分解為單體后再釋放入血循環發揮作用[7]。通過這兩種機制,德谷胰島素的半衰期達到24小時,作用時間長達42小時,從而減少血糖波動和降低夜間低血糖的發生率。

圖4-4德谷胰島素長效作用機制示意圖


5、總結



胰島素經歷了100年的發展,在不斷改進、創新的過程中胰島素類似物發展已較為成熟,滿足了人們日益增長的需求,為糖尿病患者帶來了福音。但不同于其他蛋白藥物,無論是速效胰島素還是長效胰島素都是在人胰島素的基礎上對A鏈或B鏈某個或多個氨基酸進行修飾、改造或替換,形成不同的胰島素類似物,以更好地模仿生理性胰島素分泌,更符合生理條件的胰島素釋放,從而達到有效控制血糖的目的。

但是單靠胰島素類似物本身不能很好地達到預期效果,故需要輔料進行輔助。除了常用輔料外,根據不同胰島素自身特點和作用機理可增加不同輔料或控制同種輔料的加入量,來控制單體的釋放速度,以使原有效果得到很大提升。

超速效門冬胰島素除了本身六聚體分子具有解離的傾向外,又加入精氨酸和煙酰胺進一步加速六聚體解離,同時擴張血管,以達到超速效的目的。德谷胰島素在谷氨酸連接子、脂肪酸鏈、苯酚、鋅離子共同作用下,使胰島素注射入體內后形成多六聚體鏈,隨著鋅離子的彌散緩釋成單體發揮作用,以達到長效的目的。從以上作用特點來看,無論什么胰島素藥物,其作用機理基本相似,即控制胰島素單體釋放速度來達到預期治療效果。速效胰島素相對容易且優化的空間較小,吃飯時即時注射、飯后2小時藥效消失即可。而長效胰島素需要建立新的緩釋機制,并盡可能地延長作用時間以方便患者使用,仍需我輩繼續努力。


參考文獻:
[1] International Diabetes Federation. The 9th edition of the diabetes atlas 2019. https://diabetesatlas.org/en/resources/
[2] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2020年版). 中華糖尿病雜志.
[3] 招商證券.《胰島素藥物行業深度報告》. https://max.book118.com/html/2021/0628/8002066074003114.shtm.
[4] Fiasp:EPAR Product Information p76.
[5] Fiasp:EPAR Public assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/004046/0000.P23.
[6] Novonordisk.PREPARATION COMPRISING INSULIN NICOTINAMIEDE AND AN AMINO ACID:US,US8324157B2[P/OL].2012.10.04.
[7] 佰傲谷BioValley.德谷胰島素:胰島素創新的巔峰[EB/OL].
[8] 藥融云數據庫 http://www.wjyhbs.com/?zmt-mhwz


推薦閱讀:
百年胰島素的發現與發展故事》


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