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當AI/ML制藥的風吹到了全球各大藥監部門……

藥融云
693
8個月前

人工智能(AI)和機器學習(ML)技術在藥物產品生命周期中的應用引起了全世界醫藥領域的監管機構的關注,多個監管機構和組織也對此做出的積極響應,本文匯總了不同國家的應對措施及2016年至2021年向FDA遞交資料中利用AI/ML工具的申請情況分析。

EMA

2023年7月,EMA對使用AI/ML技術的潛在風險、模型可能缺乏透明度以及數據驅動的方法意味著它們可能存在偏見等問題發布了一份草案,“關于在藥物產品生命周期中使用人工智能(AI)的思考性文件”,這份文件將接受意見征詢,截止日期為2023年12月31日。EMA希望通過草案思考性文件與開發者、學者和其他監管機構展開對話。


這份思考性文件是歐洲藥品監管網絡(European Medicines Regulatory Network)由BDSG、EMA的人用藥品委員會(CHMP)和獸用藥品委員會(CVMP)聯合發布。草案思考性文件的目的是確定使用AI/ML的范圍,包括在藥物產品生命周期中使用AI/ML,但也擴展到使用帶有AI/ML技術的醫療設備。
EMA強調一個“關鍵原則”,即上市許可申請人(“申請人”)和上市許可持有人(“MAH”)將負責確保他們使用的AI/ML“適合其目的,并符合倫理、技術、科學和監管標準。

總之,草案思考性文件要求申請人對AI和ML工具的開發、部署和性能監測采取“基于風險的方法”。風險程度將由多個因素確定,包括AI技術本身、使用背景、AI/ML技術的影響程度以及藥物產品生命周期的階段。

草案文件考慮了在產品生命周期的不同階段使用AI/ML,并確定了在每個階段應用AI/ML的原則和風險指示。

  • 藥物發現階段:從監管角度來看在藥物發現中使用AI/ML風險較低。
  • 臨床前:AI/ML工具可以替代、減少或者改進動物實驗,但應遵循良好實驗室實踐(GLP),申請人應將GLP原則應用于計算機化系統和GLP數據完整性,且標準操作程序(SOPs)應涵蓋AI/ML。
  • 臨床試驗中:AI/ML工具可以根據某些疾病特征或其他臨床參數助力患者的篩選。如果為臨床試驗生成模型,則這些模型很可能被視為臨床試驗數據或試驗方案文件的一部分,并且在上市許可或臨床試驗申請時,這些模型必須提供給監管機構進行評估。
  • 上市申請階段:AI/ML還可以支持提交給監管機構的數據記錄和分析。
  • 在上市授權階段:AI應用包括藥品信息中包含的數據的起草、編制、翻譯或審查工具。AI/ML可能用于起草、整合、翻譯或審核信息文件。鑒于生成式語言模型可能產生幻象(可能是合理但錯誤的輸出),EMA推薦僅在“人工密切監督”下使用此類技術。
  • 在批準后階段:這些工具可以有效地支持藥物警戒活動,包括不良事件報告管理和信號檢測。MAH必須“驗證、監測和記錄模型性能,并將AI/ML操作納入藥物警戒系統,以減輕與所使用的所有算法和模型相關的風險?!?/li>
  • 精準醫學:EMA認為在個體化治療中使用AI/ML(例如,患者選擇、劑量、產品變體的全新設計)在藥物監管角度來看具有高風險。
  • 制造:預計將來藥物制造中使用AI/ML的情況將增加,EMA指出這必須符合相關的質量管理原則。

這些應用提高效率的同時也附加了一些挑戰,例如對算法的理解,特別是其設計和可能的偏見,以及技術故障的風險以及這些故障對醫藥研發和健康領域中的廣泛影響。

文件強調,以人為中心的方法應指導所有AI和ML的開發和部署。在藥品生命周期中使用AI應始終遵守現有的法律要求,考慮倫理問題,并確保對基本權利的尊重。

如果在藥品的開發、評估或監測過程中使用了AI/ML系統,并預期對藥品的效益風險平衡產生影響,EMA建議開發者尋求早期的監管支持,例如通過創新開發方法(用于人用藥品)的資格認定或科學咨詢。

FDA

2019年4月2日,FDA發布了一份名為“關于修改基于AI/ML的醫療軟件(SaMD)的監管框架”的討論文件(后續簡稱“AI框架”)。AI框架是該機構首個描述使用AI/ML的醫療設備潛在監管方法的政策文件。AI框架并沒有建立新的要求或官方政策,而是由FDA發布以在起草指南之前尋求早期意見。FDA承認這種方法“可能需要額外的法定授權才能完全實施”。

2023年5月23日,美國食品藥品監督管理局(FDA)發布了有關AI/ML在藥物和生物制品方面的使用的討論文件(如上圖所示),這次重點是關于AI/ML在藥物和生物制品開發過程中的應用。該文件由藥物評價研究中心(CDER)、生物制品評價研究中心(CBER)和醫療器械和放射衛生中心(CDRH)發布。

FDA在此文件和發布的相關新聞資訊中承認了AI/ML在藥物開發中的重要性,引用了僅在2021年就提交了包括AI/ML組成部分的100多個藥物和生物制品申請,以及AI/ML在藥物開發中的應用領域,包括臨床試驗設計、數字健康技術(DHTs)的使用和實際數據(RWD)分析。此文件未提及使用AI/ML支持藥品研發的具體方法,而是尋求利益相關者的反饋,以幫助指導未來的監管活動。對于此文件的反饋意見必須在2023年8月9日前提交給FDA。

文中FDA強調了AI/ML在藥物開發過程中已在或潛在的使用方式,包括:

  • 藥物發現:早期藥物發現是申請人在利用AI/ML方面具有重要興趣的領域之一。特別是在藥物鑒別、選擇和優先排序過程中的應用方式,以及在化合物篩選和設計過程中的應用方式。
  • 非臨床研究:FDA討論了如何利用AI/ML來支持非臨床研究。例如,循環神經網絡作為一種機器學習算法,可以輔助分析傳統的藥代動力學/藥效學模型中高度復雜的數據。
  • 臨床研究:AI/ML在簡化和推進臨床研究方面是“最重要的應用之一”。例如,AI/ML具有分析大量數據的能力,以及在非傳統試驗設計和效率方面的潛力,例如分散式臨床試驗。FDA特別指出了AI/ML在臨床研究進行過程中的許多領域的應用,包括受試者招募、劑量/劑量方案優化、依從性、保留和試驗點選擇。
  • 收集、管理和分析臨床試驗數據和臨床終點評估:FDA討論了AI/ML在收集、管理和分析臨床試驗數據方面的應用方式,包括臨床試驗中DHTs結合 AI/ML的潛在應用,AI/ML在數據整合和數據質量評估方面的應用,以及AI/ML在分析復雜實際數據或構建患者數字模型以分析患者在對照組和實驗組中的治療進展情況方面的應用。
  • 上市后安全監測:例如案例處理(例如從來源文檔中檢測信息,幫助確定個體病例安全報告(ICSR)中的不良事件),案例評估(例如評估藥物與不良事件之間可能的因果關系),以及案例提交(例如自動化報告規則,用于提交ICSR)。
  • 先進的藥物生產:在此文件中,FDA詳細闡述了基于AI/ML工具在藥物生產中已經應用或有潛在的方式,包括增強過程控制、提高設備可靠性、監測制造過程不處于受控狀態的早期警告、檢測重復的問題和防止批次損失。FDA特別提到了AI/ML與其他先進制造技術(如過程分析技術(PAT)和連續生產)結合的潛力,以增強和現代化藥物生產,并緩解供應鏈和短缺問題。
FDA確定了四個具體領域,在整個產品生產生命周期中可以應用AI/ML:
  • 優化工藝設計(例如在工藝設計優化中使用數字模型)
  • 實施先進過程控制
  • 智能監測和維護
  • 趨勢分析活動(例如偏差、根本原因糾正和預防措施的趨勢分析)

因此,FDA指出關注“制定針對AI可信性的標準,這些標準解決了特定領域中的可解釋性、可靠性、隱私、安全、安全性和減少偏見等特征?!睘榱私鉀Q這些問題,FDA打算制定適用于AI/ML通用應用的一些總體標準和實踐。

關于數據的質量、可靠性和代表性,FDA承認確保數據質量、可靠性以及數據合理使用(即與特定預期用途和人群相關)至關重要,并強調與數據相關的問題,如數據偏見、數據完整性和準確性、隱私和安全、記錄跟蹤、相關性、可復制性、可重現性和代表性。

最后,關于模型的開發、性能、監控和驗證,FDA強調隨時間評估AI/ML模型以考慮模型風險和可信度的重要性。FDA征求利益相關者對監測和開發AI/ML模型所使用的工具、流程、方法和最佳實踐的反饋意見。

ICMRA

2021年8月,來自世界各地藥品監管機構領導人的非正式組織國際藥品監管機構聯盟(ICMRA)發布了一份關于利用AI開發藥物的報告,提出了一系列關于監管機構和利益相關者如何應對AI所帶來的挑戰的建議。ICMRA指出,應用AI于藥物開發有許多機會,但AI也給現有的監管框架帶來了一些挑戰。AI報告詳細討論了這些機會和挑戰,并提供了ICMRA及其成員機構(意大利藥品管理局(AIFA)、丹麥藥品管理局(DKMA)、EMA、FDA、加拿大衛生部(HC)、愛爾蘭保健品監管局(HPRA)、瑞士藥品管理局和世界衛生組織(WHO))一套實施建議。

MHRA

2021年10月27日,FDA、HC和MHRA聯合發布了10項指導原則,以指導使用AI/ML的醫療設備的良好機器學習實踐(GMLP)的發展。

2022年10月17日,MHRA發布了其“軟件和人工智能作為醫療器械變革計劃 - 路線圖”的指南。該指南是基于英國政府對未來醫療器械監管的咨詢回應,并延續了2021年發布的“軟件和人工智能作為醫療器械變革計劃”。

2023年3月,英國財政大臣Jeremy Hunt發布了他的春季預算。他認為生命科學和數字技術為“高增長領域”。預算中概述了政府簡化藥品和技術審批,以及改變數字技術和人工AI監管和支持的計劃。MHRA為了實現最快最簡的審批流程,第一,將快速審批甚至自動批準其信任的監管機構批準的藥品和技術。第二,從2024年開始,MHRA還將為最具影響力的新藥物和技術實施“快速批準流程”,例如“癌癥疫苗和用于心理健康的AI治療”。英國政府宣布,在未來兩年內為MHRA提供1000萬英鎊的額外資金以實現上述目標。

CESI

到2030年中國希望成為全球AI領域的領導者。為此,2018年1月24日,中國電子標準化研究院CESI發布了AI標準化白皮書,總結了當前AI技術的發展情況、其他國家的標準化進程、中國的AI標準化框架以及中國未來發展AI能力的計劃。

由CESI牽頭制定的一些國家AI標準已出臺,例如語音識別互聯網服務編程接口規范。更多標準正在開發中或計劃在不久的將來開發。這些標準涵蓋了測試和評估、人工智能平臺、邊緣智能計算和芯片、機器學習、計算機視覺、人機交互、增強現實、虛擬現實、機器人技術、智能家居、智能醫療和人工智能安全等領域。

與此同時,其他政府智庫也在推進AI產業標準的制定。由中國監管機構建立的擁有約200個成員的人工智能產業聯盟(AIIA)正尋求制定關于AI產品和服務的評估和認證行業系統的產業標準。

2016年至2021期間AI/ML輔助藥品研發匯總

在2022年3月16日,Qi Liu等對FDA在2016年至2021年期間收到的藥物和生物制品的申請進行了分析,發現AI/ML輔助藥品研發的提交數量正在增加,同時AI/ML的應用場景也逐漸擴大,例如指導藥物發現/再利用,優化臨床試驗設計參數,劑量優化,提高藥物方案的依從性,終點/生物標志物評估和上市后監測。

圖a展示了使用AI/ML工具的申請數量在過去幾年中迅速增加。2016年和2017年,每年只有一個這樣的申請。從2017年到2020年,此類申請數量每年增加了大約兩到三倍。在2021年,申請數量激增至132個。

圖b總結了這些申請按開發周期的階段分布情況。在這些申請中,大多數AI/ML工具應用在臨床研發階段,但它們也在藥物發現、臨床前藥物研究和上市后階段有用武之地。


圖c展示了此類申請按治療領域的分布情況。從2016年到2021年,腫瘤學、精神病學、胃腸病學和神經學是與AI/ML相關的提交最多的領域。

參考文獻
[1]藥融云數據庫
[2]Liu, Q., Huang, R., Hsieh, J., Zhu, H., Tiwari, M., Liu, G., Jean, D., ElZarrad, M.K., Fakhouri, T., Berman, S., Dunn, B., Diamond, M.C. and Huang, S.-M. (2023), Landscape Analysis of the Application of Artificial Intelligence and Machine Learning in Regulatory Submissions for Drug Development From 2016 to 2021. Clin Pharmacol Ther, 113: 771-774.
[3] EMA:Reflection paper on the use of Artificial Intelligence (AI) in 6 the medicinal product lifecycle
[4]FDA:Artificial Intelligence in Drug Manufacturing
[5]FDA:Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML) Software as a Medical Device
[6]FDA:Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products.
[7]FDA:Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on steps toward a new, tailored review framework for artificial intelligence-based medical devices
*聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
綜合評分:10

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