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改良新藥潛力股-植入劑技術

藥融云
1136
8個月前

植入式給藥系統(IDDS)是一類經手術植入或經特殊裝置導入皮下或靶部位的控制釋藥系統。然而,植入式給藥系統生產工藝復雜,技術要求高,因此目前全球植入式給藥系統上市產品較少,且主要集中在醫療水平高的歐美國家。隨著國家政策利好、企業研發能力增強,未來我國植入式給藥系統市場發展潛力大。本文對植入劑的相關技術和產品進行總結,以期為植入產品的研發提供參考。

一、植入劑優勢

植入劑系指由原料藥物與輔料制成的供植入人體內的無菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入,也可以手術切開植入。植入劑在體內持續釋放藥物,并應維持較長的時間。其優勢包括:
1長效作用:應用控釋給藥方式.血藥濃度比較平穩是持續時間可長達數月其至數年,避免一些物的迅速代謝,延長其體內半衰期。

恒釋作用:由于聚合物的阻滯作用.系統中的藥物呈現恒定釋放,有效避免藥物突釋,可以維持恒定的血藥濃度,消除間歇給藥和藥量不均勻而產生的峰、谷現象.減少了藥物的毒副作用。

減毒作用:采用立體定位技術.能將植入劑植入病灶部位,使藥物更接近于靶組織,可在局部達到有效的藥物濃度,機體其他部位的血藥濃度很低,減少了對機體的毒害作用。

高生物利用度:用皮下植入方式給藥,避免首過效應和胃腸道降解,藥物很容易吸收進入體循環,因而生物利用度高;難以用其他途徑給藥的藥物可通過植入途徑給藥。

可及時中止給藥:若發現有嚴重的過敏反應或副作用可隨時終止給藥,一旦去處植入物,機體可很快恢復,這種可逆性在計劃生育實踐中非常有用。

二、植入劑的類型

近年來,隨著理論和技術的發展,IDDS 的應用逐漸增加,主要分為皮下埋植型、注射植入型和智能植入型等。

1.皮下埋植劑

指藥物分散于載體材料中,以柱、棒、丸、片等形式經手術植入給藥根據載體材料不同,又可分為生物不降解型和生物降解型。

非生物降解型植入劑是早期研究及應用的植入體系之一,由在體內不可生物降解的載體材料通過一定制備方法制成,常用材料為硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。然而,非生物降解型植入給藥系統在釋藥周期結束后,需通過手術進行收集并將其取出,這一過程亦常常造成患者身體的不適和二次傷害。

可生物降解型所用載體材料在體內可自發降解為單體小分子,降解機制包括水解、酶解、氧化、物理降解等過程,釋藥結束后不需要再通過手術將其取出,大大提高了患者的依從性。目前最常用的材料為人工合成的聚酯如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內酯等。

2注射給藥植入劑

注射給藥植入劑是將高分子材料注射于人體,使聚合物在生理條件下產生分散狀態或構象的可逆變化,使注射劑由液態向凝膠轉化,形成半固態的藥庫,并通過其降解過程長期穩定控制藥物釋放。與傳統的預成型植入劑相比,該劑型具有生產相對簡便、對機體損傷小、患者依從性好等優點,可用于全身性及局部藥物遞送、組織工程、整形外科等。但往往需要使用有機溶劑,如 N-甲基吡咯烷酮、環己烷、丙酮等,可選擇的范圍較小。

3植入泵制劑

植入泵是具有微型泵的植入劑,通過將泵或者導管植入到作用部位,依靠自身或外部環境的推動力緩慢注入藥物。與非降解型/降解型植入系統相比,釋藥速率更穩定(一般可達零級釋放),并可以根據臨床需求更準確地調節給藥速率;動力源可長期使用并可通過皮下注射等方式向泵中補充藥液,避免了多次注射;但普遍成本較高,部分裝置外掛,影響患者依從性。

三、植入劑相關產品介紹

植入劑長期、穩定釋藥的特點,使得它在一些疾病的治療方面有其它制劑不可代替的優越性,特別適合慢性及需要長期治療的疾病,提高患者順應性。目前主要應用于生殖健康,眼科,腫瘤等領域,代表性藥物如下:

眼科
1 RETISERT?(醋酸氟輕松玻璃體內植入物)0.59 mg是一種無菌植入物,旨在以0.6 ug/天初始速率向眼后段局部釋放醋酸氟輕松,在第一個月減少到0.3-0.4ug/天的穩定狀態,持續約30個月。每個RETISERT由一片含有0.59毫克活性成分醋酸氟輕松和以下非活性成分:硬脂酸鎂、微晶纖維素和聚乙烯醇組成。藥物在玻璃體內可持續釋放2至3年,藥物濃度在封閉的玻璃體腔內呈穩定的線性下降,但這些裝置仍然留在玻璃體腔內,需手術取出

2 Ozurdex?是一種無菌玻璃體內植入物,在NOVADUR?固體聚合物緩釋給藥系統中含有0.7 mg (700 mcg)地塞米松,不含抗菌防腐劑。NOVADUR?系統含有兩種聚D, l -丙交酯-羥基乙酸酯(PLGA)聚合物輔料。這兩種聚合物材料都具有相同的PLGA主鏈,但它們之間的末端基團不同。一種聚合物Resomer RG 502是酯端,另一種Resomer?RG 502h是酸端。Ozurdex?預加載到一次性使用的DDS?涂抹器中,以便將棒狀植入物直接注射到玻璃體中。Ozurdex在玻璃體腔內抑制黃斑水腫的作用可以維持3-6個月。

3 ILUVIEN是一種無菌、可注射的、非生物降解的玻璃體內植入物,每個ILUVIEN由一個淺棕色的3.5mm x 0.37mm植入物組成,含有0.19 mg有效成分氟輕松以下非活性成分:聚酰亞胺管、聚乙烯醇、硅酮膠和注射用水。

ILUVIEN預加載到一次性涂抹器中,以便將植入物直接注射到玻璃體中。初始釋放速率為0.25 μg/天,ILUVIEN是美國FDA批準的唯一一款緩釋長達3年的治療DME的皮質類固醇眼內植入劑。
2021年4月14日,歐康維視生物出資1,000萬美元獲得Alimera重磅品種ILUVIEN在大中華區、韓國及東南亞11個國家獨家商業化權利。

4 DURYSTA 是一種無菌的前房內植入物,在固體聚合物緩釋給藥系統 (DDS) 中含有 10 ug 比馬前列素(一種前列腺素類似物)。給藥系統由聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)酸末端和聚乙二醇 3350 組成。DURYSTA 預裝在單個- 使用 DDS 涂藥器將桿狀植入物直接注射到眼睛的前房中。適用于降低開角型青光眼 (OAG) 或高眼壓癥 (OHT) 患者的眼內壓 (IOP)。

腫瘤
1 ZOLADEX是一種無菌的、可生物降解的產品,含有3.8毫克醋酸戈舍瑞林,相當于3.6mg戈舍瑞林分散在D, l -乳酸和乙醇酸共聚物的基質中(植入物總重量為18.0 mg,)。ZOLADEX設計為無菌的白色至乳白色1毫米直徑的圓柱體,預裝在一個特殊的一次性注射器中用于皮下注射,持續釋放超過28天。

2 GLIADEL?WAFER為一種白色至灰白色的一角硬幣大小的薄膜,包含生物可降解聚合物聚苯丙生20和7.7mg卡莫司?。╟armustine,BCNU),卡莫司汀是治療惡性膠質瘤的常用靜脈給藥的化療藥物。當手術切除腦瘤時,在經手術創建的空腔中可最多植入8片本品。在植入處,Gliadel將緩慢溶解,直接向腫瘤部位釋放高濃度卡莫司汀,使擴撒到其它部位的藥物減至最少。Gliadel適應證是新診斷為高度惡性膠質瘤的患者的手術和放療輔助藥物,也可作為多形性膠質母細胞瘤(GBM)復發患者的手術輔助用藥。

國內企業山東藍金生物研制的卡莫司汀植入劑也已進入臨床。


3氟尿嘧啶植入劑,國內自主研發第一個抗腫瘤植入劑新藥,于2001年獲新藥證書,中人氟安應用高分子骨架及膜層技術精確控制氟尿嘧啶釋放速度。植入劑植入人體后,組織液中水分子逐漸滲入藥粒,微囊之間的藥物以較快速度釋出,24小時內于植藥區域形成一個較高的藥物濃度;隨著水分子逐層滲入藥物微囊內形成藥物溶液,囊內的藥物在濃度梯度的作用下逐漸向膜外擴散,形成較穩定的釋放速度。5天釋放總藥量的50%左右,15天釋放總藥量的75—80%以上。一次植入可有效作用15—21天。


其他

1 SINUVA鼻竇種植體是一種皮質類固醇洗脫(糠酸莫米松)種植體,聚(l -乳酸-co-e-己內酯)包被糠酸莫米松,嵌入含有聚(dl -乳酸-羥基乙酸酯)和聚乙二醇(非活性成分)的生物可吸收聚合物基質中,用于治療18歲篩竇手術患者的鼻息肉。SINUVA鼻竇植入物被裝入輸送系統,并在內鏡下放置于篩竇內,在90天內逐漸釋放皮質類固醇。

2 Scenesse是全球首個獲批準用于治療EPP患者的提供系統性光保護作用以預防光毒性的藥物。輔料為聚(DL-丙交酯-共乙交酯),它通過刺激皮膚中黑色素生成、提高皮膚中黑色素水平,而提供光保護作用,可作為一種光保護劑屏蔽光照和紫外線輻射(UVR)對皮膚的影響。使用方法為每2個月1次,植入皮下后可在2天內觀察到皮膚色素沉著,藥效長達2個月。

3 Xaracoll?采用Collarx?技術,以高純度的膠原蛋白基質為載體,通過凍干技術形成海綿狀膠原蛋白多孔基質,藥物分布在基質的孔洞內。凍干的膠原蛋白多孔基質是可生物降解和可生物再吸收的,隨著膠原蛋白在手術部位被緩慢吸收,藥物在體內溶解擴散,實現對藥物的緩慢控釋效果。Xaracoll在手術過程中直接放入手術部位,即刻釋放藥物,持續24小時。

4用于抗成癮,對于成癮性的治療,需要使用抗成癮藥長期治療,緩釋植入劑,一方面可減少給藥次數,另一方面,也可消除病人對是否繼續用藥的困惑。如納曲酮植入劑的作用原理為將納曲酮藥物以分子形式均勻分散在特定的釋放介質中,通過皮下植入給藥,緩慢均衡地釋放藥物,長時間地占據阿片受體,拮抗阿片類藥物所產生的欣快感,逐步恢復神經突觸和神經遞質的正常分布,最終解除精神依賴和抗阿片類藥物復吸。2021年4月,深圳善康研發、湖南賽沃生產的納曲酮植入劑獲得CDE審核同意,納入“突破性治療品種公示”名單,擬定適應癥為用于阿片類物質依賴患者脫毒后的防復吸治療。

相比于國際企業,我國植入式給藥系統企業在規模、技術、研發等方面仍存在較大差距。我國植入式給藥系統布局企業主要包括山東藍金生物、深圳思沃生命科技、安徽中人科技等。鑒于植入制劑長期給藥和靶向給藥特點,作為改良新藥優勢顯著,隨著國內研發技術進步,植入式給藥系統市場關注度也將持續提升。

參考文獻:
[1]藥融云數據庫
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*聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
綜合評分:5.2

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