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這兩款藥物,耐藥屏障高,成為慢性乙肝的首選藥物!

藥融云
904
8個月前

在上篇《發病率最高,且難以治愈!中國9000萬乙肝患者,群體趨向老齡化!》文章中我們講述了慢性乙肝國內外的相關情況,近年來我國乙肝總體發病率呈下降趨勢,但乙肝患者中老年人的占比越來越高。慢性乙肝市場潛力巨大,群體趨向老齡化。

今天,我們繼續來說說乙肝治療藥物的產品管線、在研乙肝藥物的最新動態、以及新的治療干預措施等。

一、乙肝治療核苷類藥物市場分析


目前,乙肝治療手段以核苷類和干擾素為主。核苷類藥物主要代表有GSK的拉米夫定、吉列德/GSK的阿德福韋酯、BMS的恩替卡韋、諾華的替比夫定、吉列德的替諾福韋二吡呋酯與丙酚替諾福韋、豪森藥業的艾米替諾福韋等。

核苷類藥物市場分析
圖片來源:藥融云《慢性乙肝市場分析報告》

藥融云中國藥品批文數據庫顯示,截至目前,拉米夫定除了原研GSK以外,國內上市廠家數有13家,包括廣生堂藥業、中孚藥業、福元醫藥、千金湘江藥業、迪賽諾醫藥、羅欣藥業等企業。

拉米夫定國內生產批文查詢(部分)
圖片來源:藥融云中國藥品批文數據庫

目前,阿德福韋酯的中國上市廠家有19家,包括GSK、正大天晴、天士力、華東醫藥、齊魯制藥、吳中醫藥、廣生堂藥業等;恩替卡韋的中國上市廠家數有18家,包括BMS、正大天晴、齊魯制藥、廣生堂、藥友制藥、海思科等。

藥融云數據庫顯示,2020年主要核苷類藥物在二級以上醫院的銷售額為55.3億元,預計全國整體市場規模100億元左右。替諾福韋和恩替卡韋療效好,耐藥屏障高,成為慢性乙肝的首選抗病毒藥物。其中恩替卡韋的市場份額最高,2021H1達到核苷類藥物市場的56%。丙酚替諾福韋為目前市場份額增長最快的產品。

圖片來源:藥融云《慢性乙肝市場分析報告》

2021年6月,江蘇豪森藥業的富馬酸艾米替諾福韋上市,III期963例患者的臨床數據顯示其療效與一線藥物相當并顯示了更佳的安全性,并受到市場高度關注。

從2017至2021H1年銷售終端數據分析,核苷類藥物市場終端中藥店在整體核苷用藥終端比例大幅提升,醫院終端降幅較大,整體市場因為總體患者人群、政策因素等影響呈現下降趨勢。

考慮到2019年后核苷類藥物進國家集采、醫保等,將來該市場將呈現價跌量漲局面。介于該市場競爭企業較多(除丙酚替諾福韋)未來市場競爭較大,以價換量、強調基層醫院及衛生院將成為藥企主要的策略。

圖片來源:藥融云《慢性乙肝市場分析報告》

目前,治療乙肝/AIDS的富馬酸丙酚替諾福韋(吉列德)全球市場表現亮眼,中國銷售額增長較快(2020-2021H1增長116%),未來在中國存在較大市場潛力。

二、乙型肝炎病毒的生命周期和新的治療干預措施


乙肝治療率有待提升。世界衛生組織發布,全球僅8%乙肝患者獲得抗病毒治療,我國約10%,即有90%的慢性乙肝患者沒有得到治療。

治療率較低的主要原因是乙肝沒有明顯不適癥狀,患者依從性低,不愿長期服藥。如果能出現乙肝的治愈性藥物,預計將明顯提高患者主動治療和普通人群主動檢測乙肝病毒的積極性。

目前我國乙肝病毒攜帶者在9000萬人左右,已被檢出的患者在3000萬人左右,如果出現治愈率較高的突破性藥物,假設滲透率為10%,單人治療費用為5萬,就有1500億元的市場規模,非??捎^。

預防性乙肝疫苗的普遍使用使乙肝病毒感染率極大下降,而隨著干擾素及核苷(酸)類似物相繼獲得批準用于乙肝型肝炎的治療,乙型肝炎進展至肝纖維化、肝硬化及肝癌等疾病的發病率也有一定程度降低。


乙肝病毒從進入人體到附著到肝細胞并進入肝細胞中以及在肝細胞內組裝再釋放到血液過程涉及多重步驟。目前可用藥物通過作用病毒生命周期其中某一步驟或通過一定的免疫調節起作用,實際臨床效果有限。

因此,開發新型作用方式藥物以實現當前學界普遍認可的功能性治愈甚至徹底治愈成為當務之急。新型治療藥物將靶點瞄向乙肝病毒復制全生命周期,包括靶向乙肝病毒進入肝細胞、HBx蛋白、cccDNA形成、pgRNA、HBsAg形成和分泌等,以及一些直接靶向宿主因素新型療法。

三、乙肝治療未來新產品及管線


直接作用抗病毒藥物(DAA)的面世及普遍使用,尤其是近期我國將泛基因型丙肝藥物通過國家藥品談判將其納入醫保支付范圍后,我國丙肝患者治療負擔將極大降低,有助于世界衛生組織(WHO)“2030目標”完成,而慢性乙型肝炎治愈則仍有待基礎研究和藥物研究的重大突破。

隨著對乙肝病毒相關作用機制的逐步了解,靶向病毒生命周期各個步驟或直接靶向宿主因子的全新在研藥物也在不斷涌現,然而目前尚未有全新作用機制藥物獲得批準上市。

在研乙肝藥物產品管線查詢(部分)
圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

比如目前在研乙肝藥物Metabasis/新通的Pradefovir(甲磺酸帕拉德福韋片)上市申請獲CDE受理,用于治療慢性乙型肝炎。Pradefovir是一款基于肝靶向創新藥物研發平臺開發,在阿德福韋結構基礎上引入芳基磷酸環二酯結構的阿德福韋前藥。在臨床試驗中,該新藥在抑制乙肝病毒DNA復制率、乙肝e抗原(HBeAg)轉陰率及肝功復常率等療效指標與當前一線用藥頭對頭對比的療效相當。

比如金賽藥業的Recombinant thymosin alpha 1、復旦海泰的Hepatitis B vaccine、輝陽rSIFN-co、GC pharma的GC-1102、孟德爾基因的治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗等都處于III期臨床階段。

相信未來待臨床試驗的研究終點業界都能達成一致,現有的基礎理論研究、動物模型研究、藥物研發測試、新興生物標志物檢測等條件都實現長足突破,就有機會看到效用更強的全新作用機制藥物上市。

四、乙肝治療在研主要藥物類型


核苷(酸)類似物:核苷(酸)類似物通過抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性,同時競爭性抑制核苷酸進入病毒DNA鏈,終止病毒DNA鏈的延長,干擾病毒DNA的合成,從而發揮抗病毒作用。目前已獲得批準上市的口服藥物多屬于該類藥物,國內外仍有不少企業在從事該類藥物研發。

RNA干擾類藥物:針對慢乙肝治療的RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因組RNA(pgRNA)和mRNA水平。近年有較多有關該項技術用于乙型肝炎病毒感染的治療研究探索,現有多款采用RNAi技術的藥物進入人體臨床試驗。

RNA干擾乙肝候選藥物AB-729全球研發進度查詢
圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

病毒進入抑制劑:HBV必須通過與細胞表面受體分子相結合才能實現對宿主細胞的感染,鈉離子-?;悄懰?協同轉運蛋白(NTCP)受體是HBV 感染細胞的功能性受體,由此乙肝病毒進入抑制劑的研究大門徹底打開。此類藥物研究較多,但多數尚未開展臨床試驗。

衣殼抑制劑:HBV復制過程中一個重要步驟的就是衣殼裝配(Encapsidation),cccDNA需要同HBV逆轉錄酶一起被包裹在衣殼蛋白中,完成裝配步驟,才能促發后續逆轉錄過程。在逆轉錄以前,HBV逆轉錄酶,pgRNA需要被衣殼蛋白正確包裹,因此,阻斷衣殼蛋白裝配,或加快衣殼蛋白降解,都會阻斷衣殼裝配過程,從而影響病毒復制。衣殼蛋白裝配抑制劑被視為抗乙肝藥物開發的新靶點。

HBsAg 抑制劑:HBsAg 抑制劑主要通過干擾乙肝表面抗原(HBsAg)的產生和分泌來實現抗乙肝病毒。

反義分子:此類藥物通過與病毒mRNA結合阻止其轉變為病毒蛋白從而抑制病毒復制。跟RNAi療法藥物作用于乙肝病毒作用機理相似。

治療性乙肝疫苗:治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中,通過誘導特異性的免疫應答,達到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術表達的產品或制品屬于特異性免主動疫療法。

在研治療性乙肝疫苗HB-400基本信息
圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

靶向先天免疫防御途徑藥物:此類藥物通過激活先天免疫防御系統達到抗病毒作用。

宿主靶向途徑(Host Acting Pathway)藥物:誘導程序性細胞死亡(細胞凋亡)的化合物。

基因編輯:基因編輯是指對DNA核苷酸序列進行定點修飾(刪除和插入等操作)的一項技術,該技術可精確剪斷靶DNA片段并插入新的基因片段,既可以模擬基因的自然突變,又可以修改編輯原有基因組,真正實現“編輯基因”。
<END>

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*聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
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