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GLP-1藥物風頭強勁,AD領域潛力巨大

生物藥大時代
1401
7個月前

目前生物制藥領域GLP-1受體激動劑炙手可熱,該類藥物已被批準用于治療2型糖尿病和肥胖癥,并在其他適應癥方面也顯示出顯著潛力,從非酒精性脂肪肝、心血管疾病到成癮,最近的研究表明它可能有助于解決另一個大目標—阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病(Alzheimer’S disease,AD)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)均為與年齡相關的退行性變疾病,除具有相似的流行病學及生物化學特征外,還具有許多類似的病理特征和生理功能改變,例如兩者在發病過程中均伴有淀粉樣物質的出現、tau蛋白的過度磷酸化、胰島素信號的異常、海馬長時程增強效應的降低等,因此阿爾茨海默病有時被也稱為3型糖尿病。

GLP-1是一種激素,可在進食后刺激胰島素分泌,產生飽腹感并觸發細胞從血液中攝取葡萄糖。GLP-1激動劑模仿這種激素的作用,使其成為治療糖尿病和肥胖癥的有效方法。但GLP-1也在中樞神經系統中產生,其受體在大腦的多個區域包括紋狀體和伏隔核表達。2022年《Frontiers in Endocrinology》上發表的一篇綜述提出以GLP-1為靶點治療T2DM的藥物也有可能治療阿爾茨海默病。


阿爾茨海默病藥物發現基金會創始執行董事兼首席科學官Howard Fillit博士解釋道:“隨著整個身體的衰老,胰島素抵抗會增加,這意味著細胞無法響應激素而吸收葡萄糖。當血糖水平不佳且高度活躍的神經元獲得能量的機會有限時,它們就會出現功能障礙并最終導致長期死亡。最活躍的神經元位于學習和記憶區域,這使得它們更容易受到葡萄糖剝奪的影響,并最終導致神經退行性變?!?/div>

最新研究


GLP-1受體激動劑已顯示出能夠減少神經炎癥和氧化應激(公認的AD的誘因),并在AD動物模型中提供神經營養作用,同時強調這需要通過進一步的臨床試驗來驗證。

在2023年阿爾茨海默病和帕金森病及相關神經系統疾?。ˋD/PD)國際會議上的海報展示強調了一項此類試驗的積極結果,即II期ELAD研究,該研究評估了諾和諾德(Novo Nordisk)公司開發的利拉魯肽在輕中度AD患者中的療效。

這項研究的生物標志物分析表明,AD患者的大腦會隨著時間的推移而萎縮的程度大幅度減少。與安慰劑相比,接受利拉魯肽治療的患者在核磁共振成像體積和認知能力方面的下降速度更慢。這項研究說明了GLP-1受體激動劑有助于延緩阿爾茨海默氏癥的進展。


2021年,諾和諾德啟動了兩項III期試驗EVOKE和EVOKE Plus,在約3,700名早期AD患者中研究該藥物,該公司還以Rybelsus名義銷售治療T2DM的GLP-1受體激動劑索馬魯肽。在發送給BioSpace的電子郵件中,Novo代表表示試驗正在進行中,EVOKE 試驗預計將于2025年9月完成。


丹麥的初創企業Kariya正在開發全球首創的GLP-1/GIP雙重受體激動劑用于治療AD。利拉魯肽和索馬魯肽等藥物實際上被設計為留在血液中,這對糖尿病有益,但對AD不利,因為留在血液中的藥物不會進入大腦。Christian H?lscher教授設計了一種可被大腦吸收的藥物,有希望在臨床前研究中顯示出更優越的前景。

這些分子還含有第二種成分:與 GLP-1密切相關的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。這種雙重作用機制與禮來公司的 Mounjaro相同,后者目前已上市用于T2DM,并正在測試其對肥胖的影響。Kariya預計將于9月開始第一階段試驗。

總結


GLP-1 藥物機制若在臨床上繼續得到證實,GLP-1 藥物可能將比抗β-淀粉樣蛋白抗體更具優勢。這種方法也不一定非此即彼。正如 Fillit 指出的那樣,GLP-1 藥物將是與抗β-淀粉樣蛋白藥物(如衛材和百健最近批準的Leqembi或禮來正在研究的donanemab)聯合使用的最佳候選藥物,因為兩者的作用機制并不重疊。

Leqembi基本信息
數據來源:藥融云全球藥物研發數據庫

donanemab基本信息
數據來源:藥融云全球藥物研發數據庫


在確證試驗中,Leqembi 可將輕度至中度AD的臨床和功能衰退減少27%,而donanemab可將早期AD的臨床和功能衰退減少高達36%。期望隨著GLP-1藥物高速發展,迎來攻克阿爾茨海默癥的新時代。

參考資料:
1.公司官網
2.藥融云數據庫

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