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以司美格魯肽為首的肽肽團們,今年都在忙些什么?

藥事縱橫
745
5個月前

說起GLP-1的肽肽團們,大家可能并不陌生,從2005年FDA批準上市的第一款肽肽團成員艾塞那肽Byetta開始,目前全球已上市了10多款GLP-1類藥物,而經過20多年的發展,肽肽團成員們也完成了華麗的轉身[1]:由于半衰期僅為2.4h,艾塞那肽需要一天注射兩次才能達到治療的效果,為了提高患者的服藥順應性,諾和諾德于2010年推出了肽肽團成員中的第一個里程碑式產品– 利拉魯肽Victoza,體內半衰期可達13h,每日注射一次便可達到降糖的效果,并在2015年獲批用于肥胖癥的治療,即使在GLP-1神仙打架的今天,利拉魯肽兩款產品去年的銷售額也達到了32.59億美金。

之后禮來基于融合蛋白技術開發了首個一周給藥一次的度拉糖肽Trulicity,并于2014年獲FDA批準上市。2017年,諾和諾德在利拉魯肽基礎上推出了GLP-1歷史上第二款重磅產品—司美格魯肽,也是迄今最成功的長效GLP-1RA產品,2022年全年銷售額109億美金。而禮來也不甘示弱,在去年推出了全球首款GLP-1/GIP雙靶點激動劑替爾泊肽Mounjaro。


而今年的肽肽團成員們也是異常的繁忙,總結來說,主要體現在以下三個方面:首先是口服化給藥,因為目前大多數上市的GLP-1類產品都是通過注射的方式給藥的,相比于注射而言,口服可以顯著提高患者的服藥順應性;其次是多靶點協同,除了GLP-1R之外,胰高血糖素受體(GCGR)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)、成纖維細胞生長因子21受體(FG21R)等也在這些代謝過程中扮演了重要的角色,多項臨床數據證明多靶點協同可以更好的控制血糖和體重;三是擴展新適應癥,除了降糖和減肥的基本屬性外,GLP-1類藥物還在積極開展新的適應癥,如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病領域、慢性腎臟疾?。–KD),甚至阿爾茨海默癥(AD)。

1.口服化給藥


目前口服GLP-1的研發分為兩個方向,一是口服大分子GLP-1藥物,代表藥物為諾和諾德上市的司美格魯肽Rybelsus,也是全球上市的唯一一款口服GLP-1藥物。

司美格魯肽藥物基本信息查詢
截圖來源:藥融云全球藥物研發數據庫

其實口服多肽并不是一個新概念,早在1923年就有人嘗試以酒精做溶劑對胰島素進行口服遞送[2],然而100多年過去了,全球仍未有一款口服胰島素產品上市,足見口服多肽類藥物研發的難度之高。部分文獻表明,當開發分子量超過1,000 Da的口服多肽時,需要克服的障礙包括胃腸道中酶的降解、pH誘導的構象改變、腸道上皮有限的透過性以及胃腸道吸收率的變化[3]。而口服司美格魯肽的成功開發則主要歸功于Emisphere公司于20世紀90年代開發的吸收促進劑SNAC,即Sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylate。

如下圖所示[1],當司美格魯肽片在胃內崩解后,SNAC首先發揮緩沖作用,通過中和周圍胃酸來升高局部pH值,從而降低司美格魯肽的酶促降解;其次SNAC通過流化細胞膜來增加胃腸道上皮細胞的透過性,從而使司美格魯肽通過跨細胞途徑吸收。


除了口服大分子GLP-1類藥物的開發,目前全球也有多個公司在進行口服小分子GLP-1類藥物的研發,如禮來、輝瑞、恒瑞、華東醫藥和先為達生物等。

但令人遺憾的是,雖然口服小分子GLP-1的研發開始的較早,但截止目前還未有任何一款產品上市,目前全球研發進度較快的為禮來的Orforglipron,已在全球已開展了多個Ⅲ期臨床,如針對2型糖尿病的ACHIEVE系列以及針對肥胖癥的ATTAIN系列臨床。

根據禮來臨床Ⅱ期披露的數據我們可以看到,相比于安慰劑和每周注射1.5mg度拉糖肽,Orforglipron在控制血糖和體重方面表現出優異的效果:給藥26周之后,糖化血紅蛋白(HbA1c)的降幅均優于安慰劑,其中口服45mg Orforglipron的降幅最高,達到了2.1%(圖A)。

而在減肥方面效果同樣顯著,口服3mg和45mg Orforglipron 26周之后患者體重分別降低了3.7kg和10.1kg,降幅分別為3.7%和9.6%。雖然效果優異,但我們仍需關注Orforglipron的安全性問題,因為不管是嚴重惡心和嘔吐的發生率,還是一般不良反應的發生率,Orforglipron均高于安慰劑和度拉糖肽,因此口服小分子GLP-1能否殺出重圍,還需更多的臨床數據。


2.多靶點協同


諾和諾德的網紅藥司美格魯肽,屬于GLP-1R激動劑,為單靶點藥物。GLP-1受體即胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體,如下圖所示廣泛分別于身體的多個器官和組織中。而這其中GLP-1介導的生物活動最佳的靶器官分別是胰腺、胃腸道、中樞及外圍神經系統。

在胰腺中,激動GLP-1受體所產生的生物活動包括刺激胰島素的合成與分泌、促進β細胞的增殖和存活并抑制α細胞分泌胰高血糖素,從而達到控制血糖的目的;在胃腸道系統內,激動GLP-1受體則會強力抑制胃排空和胃腸蠕動,增加飽腹感;而在大鼠實驗中科學家們發現,中樞遞送GLP-1類藥物后會短暫降低大鼠的食物攝入,而這與胃內是否存在食物和胃排空是無關的,并且外圍神經給藥也同樣會影響食物攝入,因此種種結果表明中樞和外圍神經在調節飽腹感時存在協同作用,從而最終達到減肥的效果[1]。


除了GLP-1受體之外,科學家們發現胰高血糖素受體(GCGR)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)、成纖維細胞生長因子21受體(FG21R)等也在身體代謝過程中扮演著重要的角色,因此雙靶點或三靶點藥物自然而然就成為了目前的研發熱點。

這其中代表性藥物為禮來公司上市的GLP-1R/GIPR雙靶點藥物替爾泊肽Mounjaro,該藥物于2022年陸續在美國、歐盟和日本獲批上市,在今年上半年便斬獲15.48億美金的銷售額。

根據10月15日禮來公布的完整的SURMOUNT-3的Ⅲ期臨床試驗結果我們可知,替爾泊肽除了降糖外還具有優異的減重效果:如下圖所示,在12周強化生活方式干預導入期后,替爾泊肽組受試者平均減重6.9%(7.6kg或16.8磅)。

導入期結束72周后,替爾泊肽組受試者額外實現平均減重21.1%,而安慰劑組受試者體重卻升高3.3%。同時替爾泊肽組有94.4%受試者實現了體重減輕≥5%,而安慰劑組卻僅為10.7%。在次要臨床終點方面,替爾泊肽組有54.9%的受試者體重降低達20%及以上,而安慰劑組卻僅為1%。并且在安全性方面,并未發現新的安全性問題,其最常見的不良反應仍是惡心、腹瀉和便秘等[4]。


除了禮來的替爾泊肽,目前全球也有多款多靶點藥物處于臨床階段,如BI的GLP-1/GCGR雙靶點藥物BI456906,禮來的GLP-1/GIPR/GCGR三靶點藥物LY3737943,信達生物的GLP-1/GCGR雙靶點藥物Mazdutide,以及恒瑞醫藥的HRS9531以及SHR-1816等,在此不再贅述。

BI456906基本信息
截圖來源:藥融云全球藥物研發數據庫(下同)

Mazdutide基本信息


3.拓展新適應癥


如果要評出2023年制藥屆的“卷王”,那一定GLP-1類藥物莫屬,在卷完了糖尿病和肥胖癥之后,GLP-1類藥物又將觸手伸向了更多疾病領域,如非酒精性肝炎NASH、心血管疾病、射血分數保留型心力衰竭HFpEF、阿爾茨海默癥AD、慢性腎病和成癮等。

這其中,NASH是GLP-1類藥物除了糖尿病和肥胖癥布局最多的適應癥,目前進度最快的為諾和諾德的司美格魯肽,已進入Ⅲ期臨床,從其披露的Ⅱ期臨床數據我們可以看到,相比于安慰劑的17%而言,每日接受0.1mg、0.2mg和0.4mg皮下注射司美格魯肽的患者在治療72周之后,NASH癥狀消退且無纖維化惡化的患者比例分別為40%,36%和59%。

但值得注意的是,注射三種規格的司美格魯肽治療72周之后并未改善患者的肝臟纖維化等級(F2或F3),諾和諾德認為這或許可能與多數患者處于纖維化晚期且治療時間不足有關,并且注射0.4mg司美格魯肽,惡心、便秘和嘔吐的不良反應發生率均高于安慰劑組。因此GLP-1類藥物能否用于治療NASH還需時間的檢驗。而除了諾和諾德之外,Medlmmune的Cotadutide,Hanmi的Efinopegdutide以及禮來的替爾泊肽等十多款藥物也均處于臨床階段。


同樣,在心血管領域司美格魯肽也取得了不俗的戰績,2023年8月8日諾和諾德宣布,在SELECT臨床Ⅲ期試驗中,連續5年每周注射一次2.4mg司美格魯肽,可使成年超重或肥胖癥患者主要不良心血管事件(MACE)風險顯著降低20%,具有統計學顯著性和優效性,而MACE包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。

而在另一項Ⅲ期臨床試驗STEP-HFpEF中我們可以看到,對于HFpEF合并肥胖患者(BMI≥30 kg/m2),每周靜脈注射2.4mg司美格魯肽治療52周之后,主要臨床終點(KCCQ-CSS及體重變化)和次要臨床終點(6分鐘步行距離)均取得了令人滿意的結果,其中司美格魯肽組KCCQ-CSS分數平均變化為 16.6 分,而安慰劑組為 8.7 分(分數越高說明癥狀和身體功能改善越好);司美格魯肽組患者平均體重下降13.3%,安慰劑組下降2.6%;6分鐘步行距離變化中,司美格魯肽組平均變化為21.5m,而安慰劑組僅為1.2m。由此可見司美格魯肽或許可以為心血管疾病患者而提供一個新的治療方案。


腎病領域,司美格魯肽同樣也是喜報連連,2023年10月10日,諾和諾德宣布將提前終止司美格魯肽用于在2型糖尿病和慢性腎病患者中延緩腎損傷的臨床試驗FLOW,理由是獨立數據監查委員會(DMC)在對試驗數據的中期分析時認為司美格魯肽的效果達到預先設定的提前終止試驗的療效標準。

而禮來的度拉糖肽和替爾泊肽也緊隨其后,目前處于臨床Ⅱ期階段;而對于人類已經攻堅多年但收獲甚微的阿爾茨海默癥AD,諾和諾德早在2021年就已經啟動兩項名為EVOKE和EVOKE Plus的大型III期臨床試驗,盡管目前尚未有任何臨床數據支持,但大量文獻表明,GLP-1可能通過激活PI3K/Akt通路增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用,從而起到神經保護和能量調節的治療作用。

或許,等肽肽團們忙完以后,我們會見證一個“包治百病”的神藥的誕生。

參考資料:
1.     Aroda VR, Blonde L, Pratley RE. A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2022;23(5):979-994. doi:10.1007/s11154-022-09735-8.
2.     Harrison GA. Insulin in alcoholic solution by the mouth. Br Med J. 1923;2(3286):1204–5. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj.2. 3286. 1204.
3.     Anselmo AC, Gokarn Y, Mitragotri S. Non-invasive delivery strategies for biologics. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(1):19–40. https:// doi. org/ 10. 1038/ nrd. 2018. 183.
4.     Wadden, T.A., Chao, A.M., Machineni, S.et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02597-w
5.藥融云數據庫

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