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如何提高BE試驗通過率?

藥事縱橫
810
1周前

BE試驗

生物等效性研究

引言:渭城朝雨浥輕塵,客舍青青柳色新

一次正式的BE花費少則幾十萬多則數百萬,消耗無數的人力物力,但在正式BE過程中,沒有人能保證100%的成功。體外溶出完美的擬合經過嚴苛體內崩解、溶出、吸收、分布、代謝及排泄,相當一部分藥物表現的并不完美,甚至出現BE不等效。

本文就如何提高BE通過率從BE實驗設計、平均生物等效性(ABE)、參比制劑標度的平均生物等效性(RSABE )及實例解析這四部分進行深入分析,探尋BE的。

1、BE實驗設計

1.1生物等效性研究決策樹

1.2試驗設計

(1)交叉試驗設計

①試驗設計

②適用藥物

適用于一般藥物,納入健康志愿者參與研究,每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。

③優點

1)交叉試驗研究周期短,試驗質量風險較低;

2)交叉試驗研究周期短,脫落率較低;

④缺點

1)用于高變異藥物,由于個體內變異較大,需要適當增加樣本量,才可以滿足試驗的檢驗效能;

2)與重復試驗相比,交叉試驗得到的數據較少,統計學風險較高;

(2)平行試驗設計

①試驗設計

②適用藥物

適用于半衰期較長的藥物,每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。

③優點

1)單周期,消除半衰期較長藥物的殘留風險;

④缺點

1)與交叉試驗相比,平行組設計需要更大的樣本量;

2)需要相似人口學特征的受試者,受試者入組難度較大;

3)用于半衰期較長的藥物,取樣點設計難度較大;

(3)部分重復試驗設計

①試驗設計

②適用藥物

適用于部分高變異藥物(個體內變異≥30%)。

③優點

1)可以入選較少數量的受試者進行試驗,約為交叉試驗設計受試者數量的3/4;

④缺點

1)部分重復交叉試驗研究周期長,試驗質量風險較高;

2)部分重復交叉試驗研究周期長,脫落率較高;

(4)完全重復試驗設計

①試驗設計

②適用藥物

適用于部分高變異藥物(個體內變異≥30%)。

③優點

1)可以入選較少數量的受試者進行試驗,約為交叉試驗設計受試者數量的1/2;

④缺點

1)完全重復交叉試驗研究周期長,試驗質量風險較高;

2)完全重復交叉試驗研究周期長,脫落率較高;

2、平均生物等效性(ABE)

2.1 ABE方法簡介

假設在正態分布下,試驗制劑T與參比制劑R的生物利用度(BA)參數平均值相等。

僅比較兩種制劑BA參數的邊緣分布函數的均數或中位數,只能保證平均效應(均值)相同,不能保證其效應的變異度(方差)相同,但未考慮藥物在體內代謝的差異,即個體內變異和個體與制劑間的交互作用,不能保證個體間的生物利用度相近,對低變異和高變異藥物設置的等效性標準是一樣的。

2.2 ABE接受標準

受試制劑與參比制劑的主要藥動學參數(AUC 和 Cmax)幾何均值比的 90%置信區間落在 80.00%~125.00%范圍內。

2.3 ABE影響因素

(1)藥物因素

①溶解性等原料藥的理化性質;

②藥物溶出等制劑的處方因素;

③藥物分布、首過代謝、全身代謝和清除等藥物固有性質;

(2)機體生理因素

①胃腸道 pH 值、胃腸動力、胃排空、小腸轉運和結腸駐留時間等影響生物利用度的生理因素;

②飲食等其他因素;

2.4提高ABE策略

①開發出具有區分力的溶出參數;

②根據具有區分力的參比制劑溶出數據調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度;

③加強臨床試驗管理,提高臨床試驗質量,降低由于受試者空腹試驗偷吃零食、吐藥、不正常脫落等風險;

④獲得預BE數據,根據預BE數據調整自制制劑處方工藝,通過提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度進而提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度;

⑤根據預BE數據調整試驗方案,如增加樣本量等措施,降低偶然性風險,利用計算機模型模擬正式BE,有的放矢的調整正式BE的試驗方案,進而提高正式BE的通過率;

3、參比制劑標度的平均生物等效性(RSABE )

3.1高變異藥物(HVD)

某些藥物由于生物利用度過低、酸不穩定、吸收前的廣泛代謝等原因,導致一個或多個藥動學參數的個體內變異系數(Within-subject coefficient of variation, CVW%)大于或等于 30%,稱為高變異藥物(Highly variable drug, HVD)。

3.2 RSABE方法簡介

對于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物,在充分科學論證的基礎上和保證公眾用藥安全、有效的前提下,通過部分重復或完全重復交叉設計,根據參比制劑的個體內變異,采用參比制劑標度的平均生物等效性(Reference-scaled average bioequivalence, RSABE)方法,將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬,可減少不必要的人群暴露,達到科學評價不同制劑是否生物等效的目的。

3.3 RSABE接受標準

若的單側 95%置信區間上限小于等于零,同時,制劑間主要藥動學參數的幾何均值比(Geometric mean ratio, GMR)的點估計值在 80.00%~125.00%范圍內,可判定受試制劑與參比制劑的藥動學評價指標(AUC 或 Cmax)具有生物等效性。只有 AUC 和 Cmax均判定等效才可申明該制劑與參比制劑具有生物等效性。

3.4 RSABE影響因素

(1)藥物因素

①溶解性等原料藥的理化性質;

②藥物溶出等制劑的處方因素;

③藥物分布、首過代謝、全身代謝和清除等藥物固有性質;

(2)機體生理因素

①胃腸道 pH 值、胃腸動力、胃排空、小腸轉運和結腸駐留時間等影響生物利用度的生理因素;

②飲食等其他因素;

3.5提高RSABE策略

在提高ABE策略的基礎上

①試驗通常應在同一中心完成;

②科學的試驗設計,并應避免試驗質量對個體內變異的估計引入偏倚;

③嚴格受試者入組條件,避免不合格受試者入組,增大不必要的個體內變異;

4、實例解析

4.1 ABE方法

(1)預BE實驗設計

某仿制藥XXX片,為薄膜包衣片,為低變異短半衰期品種,參比制劑資料顯示個體內變異系數<0.3,該制劑餐后變異系數大于空腹,預BE選擇餐后給藥。

(2)溶出與預BE數據

①溶出數據

②預BE數據

(3)預BE數據分析

①預BE數據分析

lnCmax的90%CILower78.62低于80%,lnCmax的T/R的Ratio為93.42%,自制制劑體外溶出慢于參比制劑,推測這可能是導致自制制劑體內Cmax低于參比制劑的主要原因。

lnCmax90%CI置信區間較寬(78.62%-112.94),可以通過增加正式BE樣本量解決這一問題。

(4)完善ABE實驗設計

①調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑體外溶出速率約5%;

②增加正式BE樣本量至24例;

(5)ABE實驗預分析

①溶出數據

②計算機模擬ABE數據

(6)正式ABE數據

(7)總結

①研發前期需開發出具有區分力的溶出參數;

②根據具有區分力的參比制劑溶出數據調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度;

③獲得預BE數據,根據預BE數據調整自制制劑處方工藝,通過提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度進而提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度;

④根據預BE數據調整試驗方案,如增加樣本量,降低偶然性風險,進而提高正式BE的通過率;

4.2 RSABE方法

(1)預BE實驗設計

某仿制藥XXX片,為薄膜包衣片,為高變異短半衰期品種,參比制劑資料顯示個體內變異系數約為0.4,該制劑空腹變異系數大于餐后,預BE選擇空腹給藥。

(2)溶出與預BE數據

①溶出數據

②預BE數據

(3)預BE數據分析

①預BE數據分析

lnCmax的90%CILower76.24低于80%,lnCmax的T/R的Ratio為92.54%,CV為0.4065,為高變異品種,推測自制制劑體外溶出慢于參比制劑且個體內變異較高是導致自制制劑體與參比制劑不等效的主要原因。

(4)完善RSABE實驗設計

①調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑體外溶出速率約6~10%;

②增加正式BE樣本量至24例;

③將兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計調整為兩制劑、三序列、三周期部分重復交叉試驗設計;

④采用ABE法和RSABE法同步計算;

(5)ABE、RSABE實驗預分析

①溶出數據

②計算機模擬ABE數據

③計算機模擬RSABE數據

(6)正式ABE、RSABE實驗

①正式ABE數據

②正式RSABE數據

(7)總結

①研發前期需開發出具有區分力的溶出參數;

②根據具有區分力的參比制劑溶出數據調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度;

③獲得預BE數據,根據預BE數據調整自制制劑處方工藝,通過提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度進而提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度;

④根據預BE變異率調整試驗方案,將兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計調整為兩制劑、三序列、三周期部分重復交叉試驗設計,方便后續采用RSABE評價法;

⑤根據預BE數據調整試驗方案,如增加樣本量,降低偶然性風險,進而提高正式BE的通過率;

⑥嚴格受試者入組條件,避免不合格受試者入組,增大不必要的個體內變異;

⑦采用ABE法和RSABE法同步計算,最終根據藥物的安全性、治療范圍科學合理選擇等效性評價方法;

5、總結:勸君更盡一杯酒,西出陽關無故人

如何抓住BE,這只薛定諤的貓?這需要從藥物制劑的理化性質和胃腸道系統的生理狀態這兩方面因素來考量,在保證自制制劑和參比制劑理化性質一致的基礎上,進行預BE試驗,根據預BE試驗結果,有的放矢的提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度,調整正式BE的試驗設計,利用計算機數據模型進行模擬,根據計算機數據模型模擬的BE數據科學合理的調整正式BE的試驗設計,降低假陽性和假陰性的風險,進而提高BE的通過率。

聲明:作者水平有限,不可避免有錯誤或不及時的信息,歡迎留言指出。

參考文獻:

1.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》(2016 年 3 月).

2.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》(2015 年 2 月).

3.國家食品藥品監督管理總局《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》(2016 年 3 月).

4.國家食品藥品監督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導原則》(2016 年 5 月).

5.國家食品藥品監督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》溶出曲線研究的問答(2022 年11 月).

6.國家食品藥品監督管理總局《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》. 2016 年 6月.

7.國家食品藥品監督管理總局《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》. 2018 年10月.

<END>

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