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KarXT最新消息丨BMS創新機制精神分裂癥藥物,或將打破半世紀僵局

藥融云
364
1周前

KarXT

BMS

精神分裂癥

2023年底,老牌跨國巨頭百時美施貴寶(BMS)以高達140億美元的大手筆收購專攻神經疾病的Karuna Therapeutics公司,卻只為一款精神分裂藥物(KarXT)的新聞,引發行業高度關注。近期,百時美施貴寶宣布,已完成對 Karuna Therapeutics 的收購,此舉將進一步強化BMS在神經科學疾病領域的布局。(推薦閱讀:Karuna:精神分裂癥新藥KarXT三期臨床大獲成功,預估銷售峰值達$20億

Karuna公司是一家致力于開發針對具有潛在致殘性和致命性精神疾病和神經疾病新型療法的生物制藥公司,隨著收購完成,Karuna Therapeutics 已停止在納斯達克全球精選市場上交易,成為百時美施貴寶的全資子公司。

Karuna公司的核心管線是一款用于治療精神分裂癥的藥物KarXT(xanomeline-trospium)。除了KarXT,還有多款在研藥物,如KAR-2618(治療情緒和焦慮癥)、KAR-201、KAR-301、KAR-401、KAR-501等。

Karuna公司研發管線及進度查詢(部分)

圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

KarXT創新機制療法長期試驗結果積極,獲批在望!

藥融云數據庫顯示,2023年11月,美國FDA受理KarXT(xanomeline-trospium)治療成人精神分裂癥的新藥上市申請(NDA),用于治療成人精神分裂癥,PDUFA目標日期定于2024年9月26日。

該新藥上市申請的遞交獲得了評估KarXT用于治療精神分裂癥的EMERGENT研究的有效性和長期安全性數據的支持,EMERGENT系列研究包括三項已完成的、對比安慰劑的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3研究,這三項研究均取得陽性的有效性和安全性結果,以及評估KarXT長期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5研究。

KarXT在EMERGENT-3臨床試驗中的主要終點結果

2024年3月,BMS發布KarXT治療精神分裂癥3期臨床EMERGENT-4的中期數據,結果顯示患者在為期52周的試驗中所有療效指標均顯著改善。EMERGENT-4和EMERGENT-5是3期、非住院、52周的開放標簽臨床研究,評估KarXT用于成年精神分裂癥受試者的安全性、耐受性和療效。同年初,CDE公示Karuna公司申請的1類新藥KarXT膠囊獲得臨床試驗默示許可,用于開發治療阿爾茨海默病相關精神行為癥狀。

而早在2021年11月,再鼎醫藥與Karuna簽署獨家許可協議,負責KarXT在大中華區(含中國大陸、港澳臺)的開發、生產和商業化。2023年6月,再鼎醫藥在中國完成KarXT用于急性精神分裂癥成年患者的3期橋接注冊研究UNITE-1首例患者入組與給藥。UNITE-1是3期橋接注冊研究,旨在評估KarXT的有效性和安全性。

KarXT全球臨床試驗信息查詢

圖片來源:藥融云全球臨床試驗數據庫

KarXT的上市前景備受矚目,若獲批準,將成為半個世紀以來首款采用新機制治療精神分裂癥的藥物,即首例不依賴直接阻斷多巴胺受體的抗精神分裂癥藥物。

關于KarXT及其作用機制

KarXT(xanomeline-trospium)是一款創新的口服藥物,專門設計用于治療精神分裂癥和其他相關精神疾病。其作用機制獨特,聚焦于調節中樞神經系統中的毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChRs),特別是M1和M4亞型,以此間接影響多巴胺神經傳遞,從而改善精神分裂癥的各種癥狀。

1.目標受體:M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體

KarXT主要針對M1和M4這兩種特定的mAChR亞型。M1和M4受體在大腦中分布廣泛,特別是在與精神分裂癥癥狀密切相關的區域,如前額葉、紋狀體、海馬體等。它們在認知、情緒調節、學習記憶、運動控制等方面發揮重要作用。

2.M1/M4受體激活與多巴胺平衡

激活M1和M4受體可以間接調整多巴胺神經傳遞。在精神分裂癥中,多巴胺系統的失調被認為是導致陽性癥狀(如幻覺、妄想)、陰性癥狀(如情感平淡、社交退縮)和認知缺陷的關鍵因素。M1和M4受體的激活可以通過以下方式影響多巴胺平衡:

?減少過度興奮的多巴胺信號:M1受體在某些多巴胺能神經元上表達,其激活可以抑制這些神經元的放電,從而降低過高的多巴胺水平,有助于控制陽性癥狀。

?改善前額葉功能:M1受體在前額葉皮層廣泛分布,其激活有助于增強前額葉的執行功能,這對改善認知和陰性癥狀至關重要。

?調節谷氨酸能神經傳遞:M4受體在基底節和皮層廣泛表達,其激活可以調節谷氨酸釋放,間接影響多巴胺能神經元的活動。谷氨酸和多巴胺系統的交互作用對于維持正常認知和情緒功能至關重要。

3.成分協同作用:xanomeline與trospium chloride

KarXT由兩種有效成分組成:

?Xanomeline(呫諾美林):這是一種選擇性M1/M4 mAChR激動劑,直接激活這些受體以實現上述神經調節效應。

?Trospium chloride(曲司氯銨):這是一種外周毒蕈堿受體拮抗劑,主要阻斷外周神經系統的M2和M3 mAChR,而不影響中樞神經系統。這樣可以減少xanomeline可能引起的外周副作用,如口干、便秘、視力模糊等,提高藥物的耐受性和安全性。

4.新型治療策略:非多巴胺受體直接阻斷

與傳統的抗精神病藥物(如典型和非典型抗精神病藥)主要通過直接阻斷多巴胺D2受體來控制癥狀不同,KarXT通過激活M1/M4 mAChR,以更間接的方式調整多巴胺系統,從而避免了直接阻斷多巴胺受體可能導致的副作用,如運動障礙、代謝紊亂等。這種新穎的作用機制為精神分裂癥治療提供了潛在的新策略。

綜上所述,KarXT通過靶向M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體,通過間接調節多巴胺神經傳遞,旨在改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀,同時通過成分協同作用減少外周副作用。其非多巴胺受體直接阻斷的治療策略為精神分裂癥患者提供了新的治療選擇。

關于精神分裂癥及其治療

精神分裂癥是一種慢性、嚴重和使人衰弱的精神疾病。精神分裂癥可分為三類:陽性癥狀(幻覺和妄想)、陰性癥狀(難以享受生活和遠離他人)和認知障礙(記憶力、注意力和決策能力缺陷)。陽性癥狀屬于典型癥狀,比較容易為人所知, 陰性癥狀患者的存在往往被大眾忽視,錯失治療的機會。

目前,全世界約有2100萬人患有精神分裂癥。2022年,中國精神分裂癥患病人數達到約824.9萬例,從2017年到2022年復合年增長率為1.5%;預計2025年患病人數將達到860.4萬例,到2030年患病人數將達到918.2萬例,其復合年增長率為1.3%。

抗精神病藥物治療是精神分裂癥首選的治療措施。20世紀50年代,抗精神病藥物的問世是精神分裂癥治療領域的一個里程碑事件,氯丙嗪(chlorpromazine)作為第一個抗精神病藥物,給精神病患者帶來了曙光。

目前精神分裂癥的治療,主要是依靠直接作用于多巴胺受體或血清素受體的藥物,主要藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、哌羅匹隆等。然而,這些療法對20-33%的患者無效,或僅能獲得癥狀上的輕微改善或出現不可接受的副作用。因此,精神分裂癥患者迫切需要具有新機制的新療法。

結語

藥融云數據庫顯示,除精神分裂癥外,KarXT還在開發用于治療其他精神和神經系統疾病的適應癥,包括阿爾茨海默病。精神分裂癥是困擾很多人的疾病,如若獲批,KarTX全新的作用機制將打破50多年來的僵局,開創抗精分藥物的新門類,惠及全球2100萬患者。

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