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溶出與預BE之間的關聯關系

藥事縱橫
233
6天前

BE試驗

溶出

引言:松下問童子,言師采藥去

溶出反應的是活性成分在體外溶出介質中溶出的速率和程度,生物利用度反應的是活性成分在體內到達作用部位的速度和程度。

利用藥物的體外溶出數據預測其在體內的吸收情況,也就是使用簡單的溶出條件預測復雜的人體胃腸道系統的生理狀態(保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內生物利用度高度相似),首先需要得到有區分力的溶出條件,通過參比制劑有區分力的溶出數據結合預BE數據,有的放矢的調整自制制劑的處方工藝,提高自制制劑與參比制劑的體內外擬合度,終結溶出、預BE之間的反復拉扯。(推薦閱讀:最新!CDE發布溶出曲線研究新規!

1、溶出的簡單性

1.1溶出的定義

溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規定條件下溶出的速率和程度,在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。

1.2影響溶出數據的溶出條件

(1)溶出裝置

根據制劑類型、試驗現象選擇適宜的溶出裝置,常用的溶出裝置包括槳、沉降籃、籃、往復筒、流通池等。

(2)溶出介質

①溶出介質:至少在三種溶出介質(0.1mol/L鹽酸或 pH1.2 鹽酸、pH4.5緩沖液、pH6.8緩沖液),若標準介質與之不同,則增加標準介質。

②pH值:選擇適當的緩沖鹽使溶出介質在溶出過程中能夠維持相對穩定的 pH 值。

③表面活性劑:從低到高逐漸增加至滿足漏槽條件,濃度不超過 1%。

④有機溶劑:不使用或使用低濃度有機溶劑緩慢增至高濃度。

⑤介質體積及溫度:溶出介質的體積通常采用 900ml 或更少,溫度為 37±0.5℃。

⑥攪拌速度:根據溶出數據調整攪拌速度,如籃法50~100轉/分鐘或槳法50~75轉/分鐘。

(3)取樣

①取樣時間:普通口服固體制劑的取樣時間一般為 5 和/或 10、15 和/或 20、30、45、60、90、120 分鐘,此后每隔 1 小時,再根據研究數據調整。連續兩點溶出量均達 85%以上,且差值在 5%以內,停止取樣。15 分鐘前的時間點可以根據溶出數據刪減,例如 5 分鐘與 10 分鐘的 RSD 均大于 20%,則可刪除;但高溶性藥物第一個時間點不得晚于 10 分鐘。

緩釋制劑的取樣時間一般為 0.5 和/或 1、2、4 小時,此后每隔 2 小時,到24 小時結束,再根據研究數據調整取樣時間。連續兩點溶出量均達 85%以上,且差值在 5%以內,停止取樣。

②取樣方法:需驗證取樣濾膜種類,評估是否需要補液等。

1.3影響溶出數據的制劑因素

(1)關鍵物料屬性

活性物質的的關鍵物料屬性,如粒徑、晶型等,直接影響制劑的溶出速度和程度。

(2)處方組成

功能性輔料如崩解劑、粘合劑、潤濕劑的種類及用量等,直接影響制劑的溶出速度和程度。

(3)關鍵工藝參數

崩解劑的內外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等,不同的制劑工藝可能會崩解出不同大小和均勻性的顆粒,顯示出不同的溶出速度和程度。

1.4有區分力的溶出參數

(1)溶出現象

仔細觀察試驗現象,聯系現象與溶出數據。需要觀察的現象包括但不限于以下:

①包衣或膠囊破裂的狀態;

②是否完全崩解,記錄崩解時間;

③顆粒分布是否均勻;

④顆粒是否堆積;

⑤制劑在溶出杯中的位置是否固定;

⑥是否有黏連、粘壁,膠囊包裹顆粒等情況;

自制制劑的溶出現象應與參比制劑無顯著區別,若溶出現象差別較大需評估其與溶出數據的關系。

(2)溶出數據

快速溶出與極快速溶出的制劑除外,使制劑在45min至120min溶出達到85%(前面取樣點的溶出應較均勻不宜溶出太快)最具區分性,溶出太快和太慢可區分性都不強。

(3)篩選有區分力的溶出參數

制劑因素:

①適當改變活性物質的關鍵物料屬性如粒徑、晶型等;

②適當改變處方組成如功能性輔料崩解劑、粘合劑、潤濕劑的種類及用量等;

③適當改變關鍵工藝參數如崩解劑的內外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等;

溶出因素:

①:降低轉速(如:漿法:75s降至50s,籃法:100s降至75s);

②:使用低濃度表面活性劑緩慢增至高濃度(0.01%、0.02%、0.05%...)

③:不使用或使用低濃度有機溶劑緩慢增至高濃度;

④:警惕使用高溶解度的溶出介質,需跟常規的溶出介質對比;

⑤:使用多條介質進行擬合,不限于參比制劑公開的溶出數據;

有區分力的溶出是可以反應出關鍵物料屬性、處方組成、關鍵工藝參數變化的,根據有區分力的溶出數據調整自制制劑的處方工藝,做到有的放矢,抓住重點溶出介質,提高與參比制劑溶出曲線的相似性。

2、BE的復雜性

(1)生物等效性的定義

生物等效性系指在合理的研究方案中,藥學等效制劑或藥學可替代制劑在相同條件下、相同劑量給藥,活性成分或活性部分到達作用部位的速度和程度沒有顯著差別。

(2)生物利用度的定義

從藥代動力學的角度來看,生物利用度有兩種類型:絕對生物利用度和相對生物利用度。

①絕對生物利用度

絕對生物利用度是指血管外給藥劑型與靜脈給藥(IV)劑型系統吸收的比值。

②相對生物利用度

相對生物利用度是指一種制劑(如口服溶液)與另一種制劑(如口服膠囊)吸收速度與程度的比值。相對生物利用度也可以是比較一種藥品在兩種不同給藥途徑下(如肌內注射和皮下注射)吸收的速度和程度。

(3)藥動學參數評價生物等效性

可以采用生物利用度中的藥動學參數AUC、Cmax等指標評價制劑間是否具有生物等效性。

①平均生物等效性

采用平均生物等效性(Average bioequivalence, ABE)方法,等效標準為受試制劑與參比制劑的主要藥動學參數(AUC和Cmax)幾何均值比的90%置信區間在80.00%~125.00%范圍內。

②參比制劑標度的平均生物等效性

對于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物,在充分科學論證的基礎上和保證公眾用藥安全、有效的前提下,通過部分重復或完全重復交叉設計,根據參比制劑的個體內變異,采用參比制劑標度的平均生物等效性(Reference-scaled average bioequivalence, RSABE)方法,將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬,可減少不必要的人群暴露,達到科學評價不同制劑是否生物等效的目的。

(4)影響口服藥物生物利用度的因素

口服藥物生物利用度取決于多種因素的共同作用,包括藥物制劑的理化性質,以及胃腸道系統的生理狀態。

①藥物制劑的理化性質

1)活性物質的關鍵物料屬性如粒徑、晶型等;

2)處方組成如功能性輔料崩解劑、粘合劑、潤濕劑的種類及用量等;

3)關鍵工藝參數如崩解劑的內外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等;

②胃腸道系統的生理狀態

1)藥物活性成分在體內的藥物制劑中釋放出來的能力;

2)胃腸道中藥物的吸收部位;

3)藥物制劑和釋放出來的藥物在吸收部位的停留時間;

4)胃腸道粘膜吸收藥物的能力;

5)胃排空和腸蠕動的對藥物制劑位置和藥物吸收的影響;

固體制劑仿制藥研發重點在于關注自制制劑藥物制劑的理化性質與參比制劑一致,關注藥物制劑在胃腸道中的吸收部位和胃腸道粘膜的吸收能力,選擇合適的標準介質,根據有區分力的溶出數據和預BE數據調整自制制劑的處方工藝,做到有的放矢,提高自制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性,進而提高正式BE的通過率。

3、溶出與BE的關聯性

溶出反應的是活性成分在體外溶出介質中溶出的速率和程度,溶出的速率和程度與藥物制劑的理化性質和溶出條件有關,生物利用度反應的是活性成分在體內到達作用部位的速度和程度,生物利用度與藥物制劑的理化性質和復雜的人體胃腸道系統的生理狀態有關。

利用藥物體外溶出數據預測藥物在體內吸收情況,也就是使用簡單的溶出條件預測復雜的人體胃腸道系統的生理狀態(保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內生物利用度高度相似)。

溶出一致BE一致的前提在于自制制劑的理化性質與參比制劑一致,關鍵在于篩選出有區分力的溶出條件(保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內生物利用度高度相似),通過有區分力的參比制劑溶出數據調整自制制劑的處方工藝,提高自制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性,再結合參比制劑的預BE數據,有的放矢的調整自制制劑的處方工藝,提高自制制劑與參比制劑預BE數據的相似性,進而提高正式BE的通過率,終結溶出、預BE之間的反復拉扯。

4、實例解析

(1)預BE實驗設計

某仿制藥XXX片,為薄膜包衣片,參比制劑資料顯示個體內變異系數<0.3,該制劑為低變異短半衰期品種,該制劑預BE采用兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計,餐后8例。

(2)溶出與預BE數據

①溶出數據

②預BE數據

(3)預BE數據分析

lnCmax的90%CILower78.62低于80%,lnCmax的T/R的Ratio為93.42%,自制制劑體外溶出慢于參比制劑,推測這可能是導致自制制劑體內Cmax低于參比制劑的主要原因。

lnCmax90%CI置信區間較寬(78.62%-112.94),可以通過增加正式BE樣本量解決這一問題。

(4)完善BE實驗設計

①調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑體外溶出速率約5%;

②增加正式BE樣本量至24例;

(5)BE實驗預分析

①溶出數據

②計算機模擬BE數據

(6)正式BE數據

(7)小結

①研發前期需開發出具有區分力的溶出參數;

②根據具有區分力的參比制劑溶出數據調整自制制劑處方工藝,提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度;

③獲得預BE數據,根據預BE數據調整自制制劑處方工藝,通過提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度進而提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度;

④根據預BE數據調整試驗方案,如增加樣本量,降低偶然性風險,進而提高正式BE的通過率;

5、總結:只在此山中,云深不知處

終結溶出、預BE之間的反復拉扯的關鍵在于首先篩選出有區分力的溶出參數,提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度,其次通過對藥物制劑體內藥動學的理解以及有限次數的預BE數據,提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度,進而提高正式BE的通過率。

聲明:作者水平有限,不可避免有錯誤或不及時的信息,歡迎留言指出。

參考文獻

1.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》(2016 年 3 月).

2.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》(2015 年 2 月).

3.國家食品藥品監督管理總局《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》(2016 年 3 月).

4.國家食品藥品監督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導原則》(2016 年 5 月).

5.國家食品藥品監督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》溶出曲線研究的問答(2022 年11 月).

6. 《固體口服制劑的研發-藥學理論與實踐》邱怡虹、陳義生

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