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丙型肝炎最新治療藥物丨沉默的傳染病,一文了解丙型病毒性肝炎!

藥融云
179
1周前

丙型肝炎

傳染病

丙肝,是丙型病毒性肝炎(hepatitis C)的簡稱,是由丙型肝炎病毒(Hepatitis Cvirus,HCV)感染引起的病毒性肝炎。該病毒有顯著異源性和高度可變性,并且隱匿性強,感染者初期沒有癥狀或者輕微癥狀,易被忽視,但會逐步惡化為肝硬化和肝癌,所以也被稱為“沉默的殺手”。

我國丙肝防治:高感染基數下的“三低”困境

據世界衛生組織統計,全球約有1.8億人感染丙型肝炎,而我國的丙型肝炎確診患者就達到了將近1000萬人,每年確診的新發丙肝病例達3.5萬例。

我國的丙肝防治現狀不容樂觀,整體呈現“三低”:

知曉率低:我國雖然是丙肝低流行地區,但因人口基數大,丙肝人數居于世界首位,約有1000萬丙肝病毒感染者。因為丙肝感染的隱匿性以及宣傳的單一性,大眾對丙肝的認知度遠低于對乙肝的關注。

診斷率低:由于丙肝癥狀隱匿,多數患者在感染初期無明顯不適,導致主動就醫及接受篩查的比例較低。據疾控中心數據顯示,從2002年至今,丙肝報告總病例數僅300萬例,就是說仍有70%以上的HCV感染者并沒有被發現。

治療率低:丙肝患者確診后,由于治療費用高昂、藥物可及性受限、患者對治療效果及副作用的擔憂、以及部分地區醫療資源分配不均等因素,實際接受規范治療的比例相對較低。尤其是在農村及偏遠地區,治療率更是顯著低于城市。

丙型病毒性肝炎藥物研發階段分布

圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

丙型肝炎有哪些危害?  

丙型肝炎病毒感染大多都會轉變成慢性肝炎,在人體內持續破壞肝臟功能,嚴重的會導致肝臟慢性炎癥性壞死和纖維化,部分患者還會發展成肝硬化甚至肝癌。

臨床上,丙型肝炎可分為急性丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丙肝肝硬化。在自然狀態下,僅有15%的急性丙型肝炎患者能自發清除HCV達到痊愈,在不進行抗病毒治療干預的情況下,85%的患者則發展為慢性丙型肝炎,而慢性丙型肝炎20-30年內有10%~20%患者可發展為肝硬化,1%-5%患者會發生肝細胞癌(HCC)導致死亡。

丙型肝炎有哪些傳播途徑?

丙型肝炎的傳播途徑主要包括:經輸血和血制品傳播、經破損的皮膚和黏膜暴露,性傳播,母嬰傳播。

丙肝的高危人群主要分布于有輸血史、長期血液透析患者,靜脈藥癮者,有不潔口腔診所診療史,紋身紋眉等針刺傷史等,此類人群需盡早到醫院接受抗-HCV篩查。

丙肝肝炎可治愈嗎?有哪些最新治療藥物?

丙型肝炎雖然危害嚴重,但卻是可以治愈的。目前,治療丙肝的方案有兩種:PR方案(聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林)和DAAs(直接抗病毒藥物,direct-acting antivirals)。

但PR方案有很明顯的缺點,24至48周內注射聚乙二醇干擾素和服用抗病毒藥物利巴韋林,但這種療法費用昂貴且毒副作用強,總體治愈率為54%-56%,且用藥時間長,給藥不方便。

而直接抗病毒藥物(Direct-Acting Antivirals, DAA)開辟了慢性丙型肝炎抗病毒治療的新紀元。如索非布韋、達拉他韋、維帕他韋、格雷卡普韋、比布那他韋等藥物及其組合,可根據患者基因型、肝纖維化程度、合并疾病等因素制定個體化治療方案。

達拉他韋研發詳情查詢

圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

這些藥物針對丙型肝炎病毒的不同生命周期環節進行精確打擊,極大地提高了治愈率、縮短了療程、降低了副作用,且適用于多種基因型感染,使丙肝成為可治愈的疾病。

HCV屬于單鏈正義RNA病毒,主要包含6種基因型。經過大量研究發現,HCV的復制過程中涉及到3個重要的藥物作用靶點:(1)NS3/4A蛋白酶——與 HCV 多聚蛋白轉錄后加工處理有關;(2)NS5B聚合酶——催化 HCV RNA 合成的關鍵酶;(3)NS5A 蛋白——與形成復制復合物有關。

NS3 /4A 蛋白酶抑制劑包括特拉匹韋、波普瑞韋等藥物,NS5A 蛋白抑制劑包括達卡他韋、雷迪帕韋等。而索非布韋屬于NS5B聚合酶抑制劑,與靶點結合后,可以終止病毒RNA復制,是消滅HCV的“終極絕招”。同時,該藥也是首個無需聯合干擾素治療丙肝的藥物,且對所有基因型HCV均有作用。

1.NS3/4A蛋白酶抑制劑

NS3/4A是HCV安插在宿主細胞內質網膜上的重要病毒蛋白酶,它的主要任務就是把HCV基因組翻譯出來的多聚蛋白進行剪切,形成最終可用的病毒蛋白。

如果有一種藥物能夠阻斷NS3/4A的功能,那么HCV就無法產生病毒所需要的各種成熟病毒蛋白。HCV后續的病毒顆粒裝配難以為繼,它在體內擴增感染的惡性循環也就被打破了。這種就是蛋白酶抑制劑(PI)。

NS3/4A PI:從第一代到第三代

波普瑞韋(Boceprevir))和特拉瑞韋(telaprevir)是第一代PI,也是第一代抗丙肝的DAA藥物。但它們需要與PR方案聯合治療,療程時間過長且耐藥壁壘相對較低,所以很快也就被療程更短、療效更好并且全口服的DAA組合方案替代。

第二代PI(包括阿舒瑞韋、西美瑞韋、帕立瑞韋和達諾瑞韋)不再像第一代PI一樣依賴可逆共價結合,從而大幅提高了對GT1型HCV的NS3/4A蛋白酶的抑制作用。而從包括格拉瑞韋、格卡瑞韋和伏西瑞韋在內的第三代開始,PI藥物的結構優化開始呈現出趨同性。

藥融云數據庫顯示,目前全球上市的NS3/4A抑制劑包括(1)單藥處方藥:楊森的司美匹韋(Olysio),羅氏的達諾瑞韋(Ganovo),BMS的阿舒瑞韋(Sunvepra)和默克的伐尼瑞韋(Vanihep);(2)復方制劑中的成分:默克的格拉瑞韋(Zepatier)、默克的那拉匹韋(Arlansa)、阿布維的格卡瑞韋(Mavyret)和吉利德的伏西瑞韋(Vosevi)等。

NS3/4A抑制劑研發TOP10企業

圖片來源:藥融云全球藥物研發數據庫

2.NS5B聚合酶抑制劑

NS5B是一種RNA依賴的RNA 聚合酶( RdRp) ,該酶催化病毒RNA 基因組的復制,合成互補的負鏈RNA,為復制子代正鏈RNA 病毒提供模板,其在HCV 復制中的重要性不言而喻,而未被HCV 感染的細胞不會表達NS5B,因此NS5B抑制劑在阻斷HCV復制的同時不會帶來其他毒副作用,是目前抗HCV藥物研究的重要靶點。

該靶點引來大量關注很大程度源于2013年吉利德索非布韋(Sofosbuvir)的上市。索非布韋作為首個獲批用于丙型肝炎全口服治療方案的NS5B聚合酶抑制劑,一上市就為吉列德帶來了巨大的收益,并且成為上市后首年全球銷售額突破100億美元的重磅炸彈藥物。該藥也是首個無需聯合干擾素治療丙肝的藥物, 且對所有基因型HCV均有作用。

藥融云數據庫顯示,目前國內已有多個NS5B聚合酶抑制劑獲批上市,包括雅培制藥/艾伯維的達塞布韋,BMS的貝卡布韋,圣和藥業的奧磷布韋,吉利德的索磷布韋+維帕他韋+伏西瑞韋、索磷布韋+來迪派韋等。

NS5B聚合酶抑制劑藥品批文查詢

圖片來源:藥融云中國藥品批文數據庫

3.NS5A抑制劑

NS5A是一種高度磷酸化的非結構蛋白,與 NS3/4A和NS5B不同,NS5A不具有酶活性,因此無法在酶學水平上篩選NS5A抑制劑,而只能在細胞水平上進行。

NS5A抑制劑作用機制的研究可簡要分為:抑制NS5A高度磷酸化;抑制NS5A兩性α-螺旋;

抑制NS5A結構域I、II、III;干擾NS5A從內質網向脂滴轉移,導致 NS5A 不能裝配到復制復合體中,從而抑制具有完整功能的復制復合體形成和 HCV 復制;與NS5A形成的功能復合物結合,在改變NS5A 構象的基礎上通過協同變構作用使整個功能復合物失效,從而抑制 HCV。

Daclatasvir(達拉他韋)是第一代HCV復制復合物的NS5A抑制劑,對多種HCV基因型具有高度活性,與索非布韋等藥物聯用,形成高效且耐受性良好的治療方案。Ledipasvir/Sofosbuvir主要針對基因1和3-5型HCV感染。Elbasvir(埃博拉司韋)與 Grazoprevir(格拉佐普雷韋)組成的復方制劑 Zepatier(澤帕特),適用于1、4型丙肝患者的治療。在國內,還有東陽光藥業的磷酸依米他韋(Yimitasvir)、歌禮的ASC16(鹽酸拉維達韋)、凱因科技的KW-136等。

相信未來隨著科技的進步和研究的深入,新型丙型肝炎治療藥物不斷涌現,持續優化治療方案,提高治愈率的同時降低藥物副作用和治療成本,為全球丙型肝炎患者帶來福音。

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*聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
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