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“功能性治愈”慢性乙肝曙光 楊森、GSK等公布最新臨床結果

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藥明康德
15649
3年前

乙肝病毒(HBV)感染是世界上最常見的嚴重肝臟感染。根據世界衛生組織(WHO)的估計,全世界有超過2.9億慢性乙肝患者。它每年導致超過80萬患者的死亡。在中國,有接近1億人受到乙肝病毒感染,其中慢性乙肝患者超過2800萬人。HBV感染是導致肝癌的首要原因,而肝癌是世界上導致癌癥死亡的第二大因素。

目前的抗病毒療法雖然能夠抑制HBV的復制,但是患者需要終身服藥。而且這些療法尚無法抑制乙肝表面抗原(HBsAg)等乙肝抗原蛋白的表達。這些病毒蛋白的表達仍然會影響患者的免疫系統功能,讓它無法有效清除乙肝病毒,還會導致細胞壞死和炎癥,從而引發肝硬化。有效降低乙肝表面抗原,恢復機體免疫系統功能,讓患者不需長期服藥,就能夠依靠身體的免疫系統控制乙肝病毒,是乙肝治療追求的目標,這就是我們常聽到“功能性治愈”(functional cure)。
乙肝難于治愈的原因是HBV能夠在被感染細胞的細胞核中生成共價閉合環狀DNA(cccDNA)和整合序列。這些序列的半衰期非常長,而且目前的標準療法不能有效清除cccDNA。近年來,多家公司采用了靶向乙肝病毒RNA的療法開發策略,通過抑制乙肝病毒蛋白的合成,達到降低乙肝表面抗原等病毒蛋白的效果。強生(Johnson & Johnson)旗下楊森(Janssen)、葛蘭素史克(GSK)、和羅氏(Roche)等大型醫藥公司紛紛通過與專精于開發RNAi療法或反義寡核苷酸(ASO)療法的生物技術公司合作,在這一領域布局。
今日,在線上召開的歐洲肝臟研究協會(EASL)肝臟大會上,多家公司公布了各自在研療法的最新臨床試驗結果??上驳氖?,多款靶向乙肝病毒RNA的創新療法在慢性乙肝患者中顯示出顯著降低乙肝表面抗原的療效,有的療法在停藥之后,仍然能夠將乙肝表面抗原維持在低水平,療效長達接近一年。這些結果為早日“功能性治愈”乙肝帶來希望。下面我們來看一看各家公司創新療法的表現。

楊森/Arrowhead
Arrowhead Pharmaceuticals公司與楊森公司聯合開發的RNAi療法JNJ-3989(原名ARO-HBV),是一款皮下注射,特異性靶向肝臟遞送的RNAi療法。今日,研究人員公布了它與一種核苷(酸)類似物(NA)抗病毒療法聯用,在治療慢性乙肝患者的2期臨床試驗中的積極結果。
在這項臨床試驗中,慢性乙肝患者(其中85%為亞裔)在服用NA抗病毒療法的同時,間隔28天,接受了3次JNJ-3989注射。然后,他們停止RNAi療法,只服用NA抗病毒療法。試驗結果表明,97.5%的患者在接受RNAi療法之后乙肝表面抗原水平降低1個指數單位以上(1 log10)。而且,在38名產生應答的患者中,15名患者在接受治療后392天時將乙肝病毒抗原水平持續維持在比基線降低1 log10以上的水平。這些患者的乙肝表面抗原水平平均降低2 log10左右。
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▲JNJ-3899在產生應答慢性乙肝患者中可以持續降低乙肝表面抗原(HBsAg)水平(注射器標志表示RNAi療法給藥時間,圖片來源:Arrowhead公司官網)

同時,JNJ-3899還持續顯著降低患者的HBV RNA水平,以及其它乙肝抗原蛋白水平(包括HBeAg和HBcrAg)。這些臨床數據支持進一步延長JNJ-3989與NA抗病毒療法聯用的時間,以求在慢性乙肝患者中達到“功能性治愈”的目標。
葛蘭素史克/Ionis
葛蘭素史克公司今日公布了該公司與Ionis Pharmaceuticals公司聯合開發的ASO療法GSK‘836(曾名為IONIS-HBVRX)在治療慢性乙肝患者的2a期臨床試驗中獲得的積極結果。
在這項試驗中,慢性乙肝患者接受為期4周的ASO療程,然后在療程結束之后服用NA抗病毒療法,研究人員將對他們進行為期6個月的隨訪,觀察ASO療法能否持續顯著降低乙肝表面抗原水平和乙肝病毒DNA水平。本次公布的試驗結果為ASO療程結束時的患者數據。

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▲Ionis反義療法圖示(圖片來源:Ionis官方網站)

試驗結果表明,在接受劑量為300 mg的GSK‘836治療的患者中,乙肝表面抗原水平在此前接受過NA治療和未接受過NA治療的患者組中都有所降低。
在曾接受過NA治療的4名患者中,接受ASO療法的患者與安慰劑相比,乙肝表面抗原水平降低2.51 log10。其中3名患者的降低幅度超過3 log10。
在未接受過NA治療的12名患者中,乙肝表面抗原水平降低1.56 log10(p=0.001)。其中3名患者的降低幅度超過3 log10。HBV DNA水平平均降低1.66 log10(p<0.001)。
匯集兩個患者組的數據,總計有4名患者在4周療程結束時乙肝表面抗原水平降低到檢測靈敏度之下。而且,有一名未接受過NA治療的患者和一名曾接受過NA治療的患者的乙肝表面抗原水平持續降低(隨訪時間最長達到接受治療后126天)。
GSK預計將于今年年底開展2b期臨床試驗。

Vir Biotechnology/Alnylam
Vir Biotechnology和Alnylam合作開發的VIR-2218是一款皮下注射,靶向肝臟遞送的RNAi藥物。它能夠抑制整合DNA和cccDNA介導的乙肝表面抗原表達。
根據EASL肝臟大會摘要,在包含24名慢性乙肝患者,正在進行的2期臨床試驗中,部分接受劑量為50 mg的VIR-2218治療的患者的乙肝表面抗原水平在接受治療12周時比基線降低1.5 log10。而且在這一患者群中,在接受治療28周時乙肝表面抗原水平仍然比基線降低1 log10。接受其它劑量VIR-2281治療的患者組也表現出乙肝表面抗原水平的顯著下降。
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▲VIR-2218顯著降低患者乙肝表面抗原水平(黑箭頭表示RNAi療法給藥時間,圖片來源:EASL官網)

本月初,羅氏/Dicerna也報告了雙方合作開發,靶向乙肝病毒RNA的ASO療法在1期臨床試驗中獲得的積極結果。綜合這些研究的初步數據顯示,無論是使用RNAi還是ASO療法靶向乙肝病毒的RNA,都能夠有效地降低乙肝表面抗原水平,并且表現出良好的安全性和耐受性。我們預祝這些創新在研療法的臨床研發順利進行,早日為慢性乙肝患者帶來“功能性治愈”療法。

參考資料:
[1] Arrowhead and Collaborator Janssen Present Phase 2 Clinical Data on Investigational Hepatitis B Therapeutic JNJ-3989 at The Digital Liver Congress. Retrieved August 28, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200828005039/en
[2] VIR-2218 Demonstrates Dose-Dependent and Durable Reductions of Hepatitis B Surface Antigen in Phase 1/2 Trial. Retrieved August 28, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-2218-demonstrates-dose-dependent-and-durable-reductions
[3] KOL Call: Phase 1/2 HBV Clinical Trial Update with siRNA VIR-2218. Retrieved August 28, 2020, from https://investors.vir.bio/static-files/48b8fe3c-79cb-4a80-85e9-ba1f14682abd
[4] Vir Biotechnology Presents Data on VIR-2218 from Clinical Studies for the Treatment of Hepatitis B at the EASL Digital International Liver Congress?. Retrieved August 28, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/20/2081312/0/en/Vir-Biotechnology-Presents-Data-on-VIR-2218-from-Clinical-Studies-for-the-Treatment-of-Hepatitis-B-at-the-EASL-Digital-International-Liver-Congress.html
[5] Novel agents for the treatment of chronic HBV infection have cure in their sights. Retrieved August 28, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/sh-naf082420.php
[6] Short-term treatment with RNA interference therapy, JNJ-3989, results in sustained hepatitis B surface antigen suppression in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogue treatment. Retrieved August 28, 2020, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/73b94014-ad50-4a49-b5fc-6f2ab391e6f4

*聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
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